Fatores de risco exógenos e endógenos para câncer colorretal de início precoce (DEMETRA)

Antecedentes Descrito pela primeira vez em séries norte-americanas, um aumento nos cânceres colorretais de início precoce (eoCRC), definido como CRC antes dos 50 anos, é confirmado globalmente.

A patogênese do CCR tem sido associada a vários fatores de risco endógenos e exógenos, incluindo história familiar de CRC, variantes patogênicas germinativas relacionadas ao CRC, obesidade, hábitos alcoólicos, atividade física, carne vermelha e processada e uma dieta ocidental. Dois padrões alimentares aparecem como fatores exógenos e comportamentais associados à prevenção ou predisposição do CCR: o padrão 'saudável' (rico em frutas, vegetais e grãos integrais ou leguminosas, peixe e leite ou laticínios com baixo teor de gordura) e o padrão 'não saudável ' ou 'padrão alimentar ocidental' (rico em carne vermelha e processada, bebidas açucaradas, grãos refinados, sobremesas). Acima de tudo, a dieta ocidental é um dos mais importantes fatores de risco de CCR. No Nurses' Health Study II, a dieta ocidental durante a adolescência foi associada ao desenvolvimento de adenomas retais de alto risco mais tarde na vida. Em uma meta-análise de estudos de coorte, o padrão alimentar ocidental conferiu um risco relativo (RR) de 1,12 para CRC, em comparação com um RR de 0,89 para o padrão saudável. Por outro lado, a dieta mediterrânea demonstrou um papel protetor no desenvolvimento do CCR, confirmado no estudo de coorte EPIC.

Justificativa Dieta, estilo de vida e fatores de risco antropométricos ainda são pouco compreendidos em pacientes com eoCRC, apesar de sua incidência crescente estabelecida. Até o momento, poucos estudos, principalmente caso-controle e apenas alguns prospectivos, investigaram os fatores de risco exógenos de eoCRCs e precursores de eoCRC e identificaram alta ingestão de álcool e carne processada, estilo de vida sedentário como potenciais fatores de risco de eoCRC e obesidade como ambíguo .

Objetivo primário Comparar as associações de fatores dietéticos e de estilo de vida específicos (hábito de fumar, ingestão de álcool, atividade física) e fatores antropométricos entre pacientes com eoCRC e controles saudáveis ​​pareados por idade e sexo em países com câncer colorretal crescente versus estável ou decrescente de início precoce (eoCRC).

Objetivos Secundários

1. Validar o questionário semiquantitativo de frequência alimentar (SQFFQ);
2. Avaliar a consistência das associações entre coortes em comparações pareadas;
3. Avaliar se as associações diferem entre subgrupos populacionais específicos (por exemplo, sexo, etnia, tabagismo, IMC, atividade física, história familiar de CCR).

Tipo de estudo Estudo de validação do SQFFQ: três Recordatórios Alimentares de 24 horas (24hDRs) não consecutivos validarão o SQFFQ ad hoc projetado e compartilhado, conforme realizado anteriormente [28-29]. O SQFFQ será administrado ao grupo de estudo de validação durante três ligações não consecutivas, incluindo uma em dia não útil (entrevista pessoal auxiliada por computador de 30 minutos recordatório de 24 horas).

Estudo de caso-controle: será realizado um estudo internacional, multicêntrico, retrospectivo de caso-controle de pacientes inscritos prospectivamente para avaliar as associações de fatores dietéticos, antropométricos e de estilo de vida em pacientes com eoCRC em comparação com controles saudáveis ​​pareados por idade e sexo.

Este estudo é subclassificado como um estudo de intervenção de baixo risco, pois realizará o teste de sangue oculto nas fezes como um procedimento adicional no grupo controle.

Critérios de inclusão Todos os sexos elegíveis Casos: eoCRC diagnosticado entre 18 e 49 anos e confirmado por histologia (biópsia ou espécime cirúrgico em caso de cirurgia) Controles: história passada e atual negativa de câncer; teste de sangue oculto nas fezes negativo (FOBT) ou colonoscopia negativa.

Critérios de exclusão CCR diagnosticado em ≥ 50 anos Doenças que podem modificar o regime alimentar (doença celíaca, diabetes) Doenças que sabidamente predispõem a eoCRC (passado pessoal ou história recente de doença inflamatória intestinal, história passada de irradiação pélvica) Incapaz de fornecer por escrito consentimentos e preencher o questionário eletrônico

Tamanho da amostra

Estudo de validação SQFFQ:

- 100 indivíduos de cada país, livres de doença manifesta e em número igual de cada gênero.

Estudo de caso-controle:

• Pelo menos 300 pacientes eoCRC no total;
• No total, pelo menos 600 indivíduos saudáveis ​​de idade (intervalo de correspondência ± 5 anos) e controles pareados por sexo.

Procedimento do estudo e Fluxograma do estudo A partir da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido pelo sujeito/paciente (ou responsável legal pelo sujeito/paciente), este será considerado inscrito no estudo.

O PI será o único Administrador da plataforma online e o único capaz de gerar os códigos de acesso (username/password) atribuídos aos co-investigadores.

Cada co-investigador registrará os sujeitos inscritos anonimamente na plataforma online (código de identificação alfanumérico único - veja abaixo), obtendo um nome de usuário/senha atribuído ao sujeito para preenchimento da pesquisa.

O código de identificação alfanumérico exclusivo (número de identificação do assunto) será atribuído consecutivamente em ordem crescente a partir de '001'. Uma lista de identificação do sujeito/paciente rastreada será mantida pelo PI.

Estudo de validação SQFFQ:

Cem voluntários de cada país, livres de doença manifesta e em número igual de cada sexo, serão inscritos para o estudo de validação do questionário semi-quantitativo de frequência alimentar (SQFFQ). Os potenciais voluntários serão recrutados através de diferentes estratégias de recrutamento: correio, listas de recrutamento e bases de dados, unidades de cuidados primários, bem como redes para jovens e/ou entre pessoas que trabalham no mesmo hospital da equipa de investigação, regularmente acompanhadas por medicina preventiva .

Um SQFFQ on-line projetado e compartilhado estará disponível para relatar a frequência usual de consumo de uma lista detalhada de alimentos e bebidas. As informações coletadas dizem respeito a tipos, quantidade e frequência de consumo de alimentos e bebidas, tipos de temperos e métodos de cozimento. O instrumento administrado por computador permitirá que o entrevistado selecione o alimento consumido e o tamanho apropriado da porção a partir de fotografias em uma tela, reduzindo a carga de codificação.

Todos os voluntários receberão informações orais e escritas detalhadas por membros da equipe de estudo (seguindo as práticas locais).

Três Recordatórios Alimentares de 24 horas não consecutivos (24hDRs), incluindo um dia fora da semana (30 minutos de entrevista pessoal com auxílio de computador para recordatório de 24 horas), validará o SQFFQ [28-29].

Estudo de caso-controle:

Um estudo de caso-controle internacional, multicêntrico e retrospectivo de pacientes inscritos prospectivamente será realizado para avaliar as associações de fatores dietéticos, antropométricos e de estilo de vida em pacientes com eoCRC em comparação com controles saudáveis ​​pareados por idade e sexo.

Este estudo é subclassificado como um estudo de intervenção de baixo risco, pois realizará o teste de sangue oculto nas fezes como um procedimento adicional no grupo controle.

O estudo recrutará:

• pelo menos 300 pacientes no total (100 no IRCCS San Raffaele Scientific Institute) com diagnóstico recente de eoCRC (diagnóstico feito dentro de 2 anos antes da inscrição), com idade entre 18 e 49 anos, serão recrutados prospectivamente. Os pacientes eoCRC serão inscritos principalmente conforme encaminhados pela unidade participante. Cada unidade participante deve identificar os pacientes eoCRC por meio de listas de recrutamento e bancos de dados, unidades básicas de saúde, bem como redes para jovens. Dados retrospectivos (fatores dietéticos e de estilo de vida) relacionados aos 2 anos anteriores ao diagnóstico de eoCRC serão coletados por meio de uma plataforma online.
• pelo menos 600 controles saudáveis ​​(HCs) totalmente (200 no IRCCS San Raffaele Scientific Institute), pareados por idade (intervalo de correspondência ± 5 anos) e sexo com eoCRCs serão inscritos prospectivamente. Os voluntários saudáveis ​​serão inscritos principalmente entre os trabalhadores do centro hospitalar participante, seguidos regularmente por medicina preventiva. Essa inscrição será realizada por meio de convite por e-mail divulgado por meio do mailing oficial do hospital. Os voluntários sadios inscritos realizarão o teste de sangue oculto nas fezes como procedimento complementar e serão inscritos caso este teste seja negativo. Dados retrospectivos (fatores dietéticos e de estilo de vida) relacionados aos 2 anos anteriores ao recrutamento serão coletados por meio de uma plataforma online.

A plataforma online será dividida em duas secções distintas: (i) uma preenchida por casos/controles, relativa ao questionário semi-quantitativo de frequência alimentar (SQFFQ), hábitos de vida e dados antropométricos; (ii) um preenchido por médicos, referente a dados clínicos.

A abordagem de frequência alimentar semiquantitativa pedirá para relatar sua frequência habitual de consumo de cada alimento e bebida, referida nos dois anos anteriores ao início do eoCRC, seguindo instruções detalhadas orais e escritas dos membros da equipe do estudo. As informações coletadas serão sobre tipos, quantidade e frequência de consumo de alimentos e bebidas, tipos de temperos e métodos de cozimento. Um instrumento administrado por computador permitirá que o entrevistado selecione o alimento consumido e o tamanho apropriado da porção a partir de fotografias em uma tela, reduzindo a carga de codificação.

Todos os casos e controles saudáveis ​​também fornecerão um conjunto de covariáveis ​​como parte da plataforma online: data de nascimento, sexo, etnia, peso (kg)/altura (m)/IMC (kg/m2) no momento do diagnóstico eoCRC e aos 18 anos, país onde o paciente/controle saudável vive permanentemente, tabagismo no momento do diagnóstico de eoCRC e aos 18 anos, tempo sentado, tempo assistindo TV, atividade física moderada a vigorosa (AFMV), circunferência da cintura (cm), níveis de pressão arterial em casa (mmHg), glicemia de jejum (mg/dl), consumo regular de aspirina/AINE, suplementos de cálcio e folato, anticoncepcionais orais, hormônios pós-menopausa e anos de consumo, se o questionário preenchido reflete a dieta dos últimos 5-10 anos anteriores.

Outros dados clínicos serão recolhidos pelos médicos no âmbito da plataforma online: data do diagnóstico de eoCRC, sintomas no momento do diagnóstico, localização do eoCRC, estágio do eoCRC, diagnóstico histológico, tipo de cirurgia e data (se realizada), quimioterapia e radioterapia (se realizada). , estado vital e duração do acompanhamento, história familiar de CCR e outros tipos de câncer (útero, ovário, estômago, intestino delgado, trato urinário/bexiga/rim, ductos biliares, cérebro, pâncreas, tumores de pele), tipo de variante patogenética germinativa (se realizado).

4.6 Responsabilidades do(s) investigador(es) O(s) investigador(es) se compromete(m) a realizar o estudo de acordo com este Protocolo, Boas Práticas Clínicas e os requisitos regulatórios aplicáveis.

O Investigador é obrigado a garantir o cumprimento do cronograma investigativo e dos procedimentos exigidos pelo protocolo.

O Investigador concorda em fornecer todas as informações solicitadas no Formulário de Relato de Caso -CRF- de forma precisa e legível.

CONSIDERAÇÕES ÉTICAS Conduta ética do estudo O estudo será realizado de acordo com os princípios éticos estabelecidos na última versão aceita da Declaração de Helsinki.

Informações do paciente e consentimento informado Cada sujeito/paciente será informado sobre as modalidades do estudo clínico de acordo com as informações do paciente em anexo. O sujeito/paciente deve ser informado por escrito e verbalmente pelo médico investigador. O sujeito/paciente deve ter a oportunidade de decidir se deseja ou não participar deste estudo e fazer perguntas a respeito. Também deve ficar claro para o sujeito/paciente que ele pode desistir do estudo a qualquer momento sem dar motivos e que não será prejudicado de forma alguma por isso. Os pontos mencionados na ficha informativa devem ser comunicados ao paciente em linguagem que ele compreenda. O médico informante e o paciente devem datar e assinar pessoalmente um formulário de consentimento informado com uma declaração sobre privacidade de dados. Qualquer consentimento informado fará parte do arquivo do investigador e será mantido com ele. O sujeito/paciente manterá uma cópia das informações do paciente.

Gestão dos dados Os dados pessoais serão registrados no CRF eletrônico elaborado para este estudo. Todos os CRF serão verificados quanto à integridade, plausibilidade e conformidade com as diretrizes do ICH e os Procedimentos Operacionais Padrão (POPs) institucionais.

Os dados pessoais serão identificados com um código (ver secção 6.7) não permitindo rastrear diretamente a identidade dos doentes/indivíduos, exceto em caso de necessidade. Em todas as fases de recolha e tratamento de dados pessoais serão adotadas as medidas adequadas para garantir a proteção dos mesmos contra os riscos de acesso não autorizado, roubo ou perda, também através da utilização de técnicas de encriptação, códigos de identificação ou outras soluções que permitam identificar os interessados apenas em caso de necessidade e a quem esteja expressamente autorizado a acessá-los, de forma a minimizar os riscos de conhecimento acidental e acesso não autorizado ou abusivo aos dados. Os dados genéticos e clínicos dos interessados ​​são, no entanto, tratados separadamente de outros dados pessoais “comuns” (nome, apelidos, etc.), que permitem a identificação direta dos interessados.

A recolha, gestão e análise dos dados decorrerá de forma a garantir a confidencialidade da identidade do titular e seguirá o Regulamento Geral de Proteção de Dados (RGPD).

No que diz respeito à eventual transferência de dados para países terceiros, o tratamento decorrerá de acordo com um dos métodos permitidos pela legislação em vigor, como o consentimento dado pelos doentes/indivíduos, a adoção de Cláusulas-tipo aprovadas pela Comissão Europeia, a seleção de sujeitos aderentes a programas internacionais de livre circulação de dados (ex. EU-USA Privacy Shield) ou que operem em países considerados seguros pela Comissão Europeia.

Todas as análises serão realizadas dentro das respectivas limitações de aprovação de cada comitê de ética e de acordo com as boas práticas clínicas e a Declaração de Helsinque.

Tamanho da amostra

Estudo de validação SQFFQ:

100 indivíduos de cada país, livres de doença manifesta e em número igual de cada sexo.

Estudo de caso-controle:

Análise de poder para cálculo de odds ratio Os odds ratio do eoCRC para diferentes fatores de exposição serão calculados.

Para isso, é realizada uma análise de potência, com base nos seguintes parâmetros:

• Nível de significância (alfa, probabilidade de erro de 1 tipo) = 0,05 (teste de duas caudas)
• Poder da análise = 80%
• Número de controles por caso = 2
• Razão de chance mínima para detectar = 2
• Proporção de expostos na população geral A proporção de expostos na população geral depende dos fatores de exposição considerados (como hábitos alimentares específicos, consumo de álcool, etc.): por esse motivo, o tamanho da amostra foi calculado para diferentes proporções de exposição , variando de 5% a 95%.

Análise estatística

Estudo de validação SQFFQ:

A validade do SQFFQ será calculada calculando os coeficientes de correlação de Spearman entre a ingestão de grupos de alimentos individuais do SQFFQ e a média de ingestão de três grupos de alimentos 24hDR como método de referência.

Será calculada a porcentagem de concordância como as proporções de indivíduos que foram classificados corretamente no mesmo ou quintil adjacente para análises de validade.

Estudo de caso-controle:

No estudo de caso-controle, uma associação entre eoCRC e hábitos alimentares (ou outros fatores de exposição, como consumo de álcool, tabagismo, etc.) será estimada por meio de regressão logística e cálculo de razão de chance. Modelos de regressão logística multivariada serão usados ​​para examinar até que ponto o desenvolvimento eoCRC pode ser 'explicado' por variações nos hábitos alimentares. A análise estratificada também será realizada considerando apenas um gênero específico e/ou outras variáveis ​​de agrupamento de interesse como idade, idade ao diagnóstico. Os efeitos de potenciais fatores de confusão além dos critérios correspondentes (por exemplo, tabagismo, atividade física, etc.) também serão estimados e levados em consideração. Todas as análises são baseadas em uma estimativa conservadora de casos de câncer eoCRC, com pelo menos 2 controles por caso.