Klinická studie k vyhodnocení farmakokinetiky mikrodávkového midazolamu, dabigatranu, pitavastatinu, atorvastatinu a rosuvastatinu u zdravých dobrovolníků a pacientů s poruchou funkce ledvin

Kritéria pro zařazení:

Všichni účastníci:

1. muž nebo žena , Číňané (jednotlivci mají čínský původ) předměty, Věk mezi 18-65 (včetně) se schopností poznání;
2. index tělesné hmotnosti (BMI) 18,5 až 24 kg/m2 pro všechny účastníky; tělesná hmotnost pro muže > 50 kg; celková tělesná hmotnost ženy > 45 kg;
3. žena musí být netěhotná, nesmí kojit a pokud má reprodukční schopnost: musí souhlasit s použitím (a/aby jejich partner používal) účinných metod antikoncepce počínaje screeningem, v průběhu studie a do 6 měsíců po poslední dávce studijní lék;
4. je nekuřák nebo mírný kuřák (≤ 20 cigaret/den nebo ekvivalent);
5. podepsali formulář informovaného souhlasu, plně porozuměli provádění zkoušky a splnili požadavky výzkumu;

Účastníci s mírnou až středně těžkou, středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebo s terminálním onemocněním ledvin:

1. má klinickou diagnózu poruchy funkce ledvin a při screeningu splňuje kvalifikaci funkční poruchy funkce ledvin specifikovanou protokolem;
2. s klasifikací KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), pacienti s mírným až středně závažným poškozením ledvin mají eGFR mezi 45 až 90 (včetně) ml/min/1,73 m2 na základě rovnice MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study), dříve bez dialýzy;
3. s klasifikací KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin mají eGFR mezi 30 až 44 (včetně) ml/min/1,73 m2 na základě rovnice MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study), dříve bez dialýzy;
4. s klasifikací KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin mají eGFR mezi 15 až 29 (včetně) ml/min/1,73 m2 na základě rovnice MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study), dříve bez dialýzy;
5. s klasifikací KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), pacienti v konečném stádiu onemocnění ledvin mají eGFR pod 15 (včetně) ml/min/1,73 m2 na základě rovnice MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) s dialyzační terapií;
6. účastníci s mírnou až středně těžkou, středně těžkou až těžkou, těžkou poruchou funkce ledvin nebo onemocněním ledvin v konečném stádiu: se stabilní funkcí ledvin trvala tři měsíce před první perorální dávkou; smrštění eGFR do 30 %;

Zdraví účastníci, kromě toho:

1. má základní eGFR ≥ 90 ml/min na základě rovnice MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study);
2. je na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí a laboratorních testů bezpečnosti posouzen jako dobrý zdravotní stav bez klinicky významných laboratorních abnormalit.

Kritéria vyloučení:

1. je v době screeningové návštěvy duševně nebo právně nezpůsobilý nebo je očekáván během provádění studie;
2. anamnéza mrtvice, chronických záchvatů nebo závažných neurologických poruch;
3. anamnéza maligního neoplastického onemocnění;
4. anamnéza nebo přítomnost alkoholismu nebo zneužívání drog během posledních 6 měsíců;
5. anamnéza hypersenzitivní reakce nebo alergie na studovaný lék (včetně midazolamu, dabigatran etexilátu, pitavastatinu, atorvastatinu, rosuvastatinu), pouze se souhlasem výzkumných pracovníků;
6. darování krve během posledních 4 týdnů nebo ztráta více než 500 ml krve před screeningem;
7. aferéza během posledních 8 týdnů před screeningem;
8. užívejte slabé/střední inhibitory nebo induktory CYP3A/BCRP/OATP1B/P-gp během 14 dnů před screeningem, včetně, ale bez omezení na: klarithromycin, boceprevir, kobicistatdanoprevir, grapefruitový džus, indinavir, ketokontrolol, telaprevir, paritaprevir, telithromycin, voriconazole, nafazodone, Idelalisib, nelfinavir, fluconazole, aprepitant, ciprofloxacin, conivaptan , crizotinib, cyclosporin A, diltiazem, fluvoxamine, imatinib, tofisopam, atazanavir, erythromycingemfibrozilsimepreviramiodarone, carvedilol, itraconazole, lapatinib, lopinavir, ritonavir, propafenone, quinidine, ranolazine, saquinavir telaprevir, verapamil, tipranavir, kurkumin, Eltrombopag, fenytoin, rifampicin, apalutamid, karbamazepin, třezalka tečkovaná, mitotan, enzalutamid, bosentan, efavirenz, primidon, fenobarbital;
9. nesnášenlivost odběru žilní krve;
10. anamnéza klinicky významných endokrinních, gastrointestinálních, kardiovaskulárních, hematologických, imunologických, respiračních nebo genitourinárních abnormalit nebo onemocnění, včetně rakoviny, traumatického poranění mozku, perzistující virové infekce, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, NAFLD, jaterní cirhózy, HIV, hypertyreózy, Cushinga syndrom, Parkinsonův syndrom nebo má Parkinsonovu anamnézu ve své rodině;
11. anamnéza infarktu myokardu, mozkové mrtvice, mozkového infarktu do 3 měsíců;
12. anamnéza gastrointestinálních onemocnění: syndrom dráždivého tračníku, syndrom přerůstání střevních bakterií, gastroezofageální refluxní choroba, žlučové kameny, celiakie, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, aktivní peptické vředy;
13. subjekty, které byly pozitivní při screeningu na virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy C (HCV), povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) a syfilis;

Účastníci s mírnou až středně těžkou, středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečném stádiu onemocnění ledvin, kritéria vyloučení jsou připojena níže:

1. anamnéza transplantace ledvin nebo nefrektomie;
2. přítomnost nekontrolovaného diabetes mellitus 2. typu (T2DM), anamnéza diabetu 1. typu nebo ketoacidózy;
3. účastníci s rychlou fluktuací renálních funkcí dle předchozího laboratorního vyšetření; nebo vám byla diagnostikována renální stenóza. Definice rychlé fluktuace funkce ledvin se týká kolísání eGFR větší než 30 % během 3 měsíců po vyšetření. Pokud nejsou k dispozici žádná historická měření, použijí se k prokázání stability dvě vyšetření: fluktuace eGFR menší než 30 % mezi dvěma po sobě jdoucími vyšetřeními během 3 měsíců před screeningem;

Zdraví účastníci, kritéria vyloučení jsou připojena níže:

1.přítomnost hypoglykémie, glukózová intolerance, nekontrolovaný diabetes mellitus 2. typu (T2DM) nebo ketoacidóza.