Un estudio clínico para evaluar la farmacocinética de microdosis de midazolam, dabigatrán, pitavastatina, atorvastatina y rosuvastatina en voluntarios sanos y pacientes con insuficiencia renal

Criterios de inclusión:

Todos los participantes:

1. sujetos masculinos o femeninos, chinos (las personas tienen ascendencia china), edad entre 18 y 65 (incluir) con la capacidad de conocimiento;
2. índice de masa corporal (IMC) de 18,5 a 24 kg/m2 para todos los participantes; peso corporal para hombres >50 kg; un peso corporal total para mujeres > 45 kg;
3. la mujer no debe estar embarazada, no amamantar y si tiene potencial reproductivo: debe aceptar usar (y/hacer que su pareja use) métodos efectivos de control de la natalidad a partir de la selección, durante todo el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis de fármaco de estudio;
4. es no fumador o fumador moderado (≤20 cigarrillos/día o el equivalente);
5. firmó el Formulario de consentimiento informado, entendió completamente la conducción del ensayo y cumplió con el requisito de la investigación;

Participantes con insuficiencia renal leve a moderada, moderada a grave, grave o enfermedad renal en etapa terminal:

1. tiene un diagnóstico clínico de insuficiencia renal y cumple con las calificaciones de función de insuficiencia renal especificadas en el protocolo en la selección;
2. con la clasificación de KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada tienen una eGFR entre 45 y 90 (incluido) ml/min/1,73 m2 basado en la ecuación MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study), sin diálisis previa;
3. con la clasificación de KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), los pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave tienen una eGFR entre 30 y 44 (incluido) ml/min/1,73 m2 basado en la ecuación MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study), sin diálisis previa;
4. con la clasificación de KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), los pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave tienen una eGFR entre 15 y 29 (incluido) ml/min/1,73 m2 basado en la ecuación MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study), sin diálisis previa;
5. con la clasificación de KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal tienen una TFGe inferior a 15 (incluir) ml/min/1,73 m2 basado en la ecuación MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study), con terapia de diálisis;
6. participantes con insuficiencia renal leve a moderada, moderada a grave, grave o enfermedad renal en etapa terminal: con función renal estable tres meses antes de la primera dosis oral; la contracción de eGFR estar dentro del 30%;

Participantes sanos, además de:

1. tiene una TFGe inicial ≥ 90 ml/min según la ecuación MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study);
2. se considera que goza de buena salud según la historia clínica, el examen físico, los signos vitales y las pruebas de laboratorio de seguridad, sin anomalías de laboratorio clínicamente significativas.

Criterio de exclusión:

1. está mental o legalmente incapacitado en el momento de la visita de selección o se espera durante la realización del estudio;
2. antecedentes de accidente cerebrovascular, convulsiones crónicas o trastornos neurológicos importantes;
3. antecedentes de enfermedad neoplásica maligna;
4. antecedentes o presencia de alcoholismo o abuso de drogas en los últimos 6 meses;
5. antecedentes de reacción de hipersensibilidad o alergia al fármaco del estudio (incluidos midazolam, etexilato de dabigatrán, pitavastatina, atorvastatina, rosuvastatina), solo con el permiso de los investigadores;
6. donación de sangre en las últimas 4 semanas o pérdida de más de 500 ml de sangre antes de la selección;
7. aféresis en las últimas 8 semanas antes de la selección;
8. toma inhibidores o inductores débiles/moderados de CYP3A/BCRP/OATP1B/P-gp dentro de los 14 días anteriores a la selección, incluidos, entre otros: claritromicina, boceprevir, cobicistatdanoprevir, jugo de toronja, indinavir, ketoconazol, telaprevir, paritaprevir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol, nafazodona, idelalisib, nelfinavir, fluconazol, aprepitant, ciprofloxacino, conivaptán, crizotinib, ciclosporina A, diltiazem, fluvoxamina, imatinib, tofisopam, atazanavir, eritromicina, fibrozilsimepreviramiodarona, carvedilol, itraconazol, lapatinib, lopinavir, ritonavir, savirquinazina, propafenidina , telaprevir, verapamil, tipranavir, curcumin, Eltrombopag, phenytoin, rifampicin, apalutamide, carbamazepine, St. John's Wort, mitotan, enzalutamide, bosentan, efavirenz, primidone, phenobarbital;
9. intolerancia a la extracción de sangre venosa;
10. antecedentes de anomalías o enfermedades endocrinas, gastrointestinales, cardiovasculares, hematológicas, inmunológicas, respiratorias o genitourinarias clínicamente significativas, que incluyen cáncer, lesión cerebral traumática, infección viral persistente, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, NAFLD, cirrosis hepática, VIH, hipertiroidismo, Cushing síndrome de Parkinson o tiene antecedentes de Parkinson en su familia;
11. antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular cerebral, infarto cerebral dentro de los 3 meses;
12. antecedentes de enfermedades gastrointestinales: síndrome del intestino irritable, síndrome de sobrecrecimiento bacteriano entérico, enfermedad por reflujo gastroesofágico, cálculos biliares, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, úlceras pépticas activas;
13. sujetos que dan positivo en la prueba de detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis C (VHC), el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) y la sífilis;

Participantes con insuficiencia renal leve a moderada, moderada a grave, grave o enfermedad renal en etapa terminal, los criterios de exclusión se adjuntan a continuación:

1. antecedentes de trasplante renal o nefrectomía;
2. presencia de diabetes mellitus tipo 2 no controlada (DM2), antecedentes de diabetes tipo 1 o cetoacidosis;
3. participantes con fluctuaciones rápidas de la función renal según exámenes de laboratorio previos; o han sido diagnosticados de estenosis renal. La definición de fluctuación rápida de la función renal se refiere a la fluctuación de la eGFR superior al 30% dentro de los 3 meses posteriores al examen. Si no hay mediciones históricas disponibles, se utilizarán dos exámenes para demostrar la estabilidad: fluctuación de eGFR inferior al 30 % entre dos exámenes consecutivos dentro de los 3 meses anteriores a la selección;

Participantes sanos, los criterios de exclusión se adjuntan a continuación:

1.presencia de hipoglucemia, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus tipo 2 no controlada (DM2) o cetoacidosis.