Een klinisch onderzoek ter evaluatie van de farmacokinetiek van microdosis midazolam, dabigatran, pitavastatine, atorvastatine en rosuvastatine bij gezonde vrijwilligers en patiënten met nierinsufficiëntie

Inclusiecriteria:

Alle deelnemers:

1. man of vrouw, Chinese (individuen hebben Chinese afkomst) onderdanen, leeftijd tussen 18-65 (inclusief) met kennisvermogen;
2. body mass index (BMI) van 18,5 tot 24 kg/m2 voor alle deelnemers; lichaamsgewicht voor mannen >50 kg; een totaal lichaamsgewicht voor vrouwen >45 kg;
3. vrouw mag niet zwanger zijn, geen borstvoeding geven en als zij vruchtbaar is: moet ermee instemmen om effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (en/of hun partner te laten gebruiken), te beginnen bij de screening, gedurende het hele onderzoek en tot 6 maanden na de laatste dosering van studiemedicijn;
4. een niet-roker of matige roker is (≤20 sigaretten/dag of gelijkwaardig);
5. het Inform Consent Form ondertekend, de proefgeleiding volledig begrepen en voldoen aan de vereisten van het onderzoek;

Deelnemers met milde tot matige, matige tot ernstige, ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte:

1. heeft een klinische diagnose van nierfunctiestoornis en voldoet aan de in het protocol gespecificeerde kwalificaties voor nierfunctiestoornis bij screening;
2. met de classificatie van KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), hebben de patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie een eGFR tussen 45 en 90 (inclusief) ml/min/1,73 m2 gebaseerd op MDRD-vergelijking (Modification of Diet in Renal Disease Study), zonder voorafgaande dialyse;
3. met de classificatie van KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), hebben de patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie een eGFR tussen 30 en 44 (inclusief) ml/min/1,73 m2 gebaseerd op de MDRD-vergelijking (Modification of Diet in Renal Disease Study), zonder voorafgaande dialyse;
4. met de classificatie van KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), hebben de patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie een eGFR tussen 15 en 29 (inclusief) ml/min/1,73 m2 gebaseerd op de MDRD-vergelijking (Modification of Diet in Renal Disease Study), zonder voorafgaande dialyse;
5. met de classificatie van KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), hebben de patiënten met nierziekte in het eindstadium een ​​eGFR van minder dan 15 (inclusief) ml/min/1,73m2 gebaseerd op de MDRD-vergelijking (Modification of Diet in Renal Disease Study), met dialysetherapie;
6. deelnemers met milde tot matige, matige tot ernstige, ernstige nierinsufficiëntie of nierziekte in het eindstadium: met stabiele nierfunctie duurde drie maanden vóór de eerste orale dosis; de krimp van eGFR is binnen 30%;

Gezonde deelnemers, behalve:

1. heeft baseline eGFR ≥ 90 ml/min op basis van MDRD-vergelijking (Modification of Diet in Renal Disease Study);
2. wordt beoordeeld als in goede gezondheid op basis van medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies en laboratoriumveiligheidstesten, zonder klinisch significante laboratoriumafwijkingen.

Uitsluitingscriteria:

1. mentaal of wettelijk gehandicapt is ten tijde van het screeningsbezoek of naar verwachting tijdens de uitvoering van het onderzoek;
2. voorgeschiedenis van een beroerte, chronische toevallen of ernstige neurologische aandoeningen;
3. geschiedenis van kwaadaardige neoplastische ziekte;
4. geschiedenis of aanwezigheid van alcoholisme of drugsmisbruik in de afgelopen 6 maanden;
5. voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreactie of allergie voor het onderzoeksgeneesmiddel (waaronder midazolam, dabigatran, etexilaat, pitavastatine, atorvastatine, rosuvastatine), alleen met toestemming van de onderzoekers;
6. bloeddonatie in de afgelopen 4 weken of meer dan 500 ml bloed verloren vóór screening;
7. aferese in de afgelopen 8 weken voor screening;
8. zwakke/matige remmers of inductoren van CYP3A/BCRP/OATP1B/P-gp innemen binnen 14 dagen vóór de screening, inclusief maar niet beperkt tot: claritromycine, boceprevir, cobicistatdanoprevir, grapefruitsap, indinavir, ketoconazol, telaprevir, paritaprevir, telitromycine, troleandomycine, voriconazol, nafazodon, idelalisib, nelfinavir, fluconazol, aprepitant, ciprofloxacine, conivaptan, crizotinib, ciclosporine A, diltiazem, fluvoxamine, imatinib, tofisopam, atazanavir, erythromycine gemfibrozilsimepreviramiodaron, carvedilol, itraconazol, lapatinib, lopinavir, ritonavir, kinolvir, ritonavir, quinoa , telaprevir, verapamil, tipranavir, curcumine, eltrombopag, fenytoïne, rifampicine, apalutamide, carbamazepine, sint-janskruid, mitotan, enzalutamide, bosentan, efavirenz, primidon, fenobarbital;
9. intolerantie voor veneuze bloedafname;
10. geschiedenis van klinisch significante endocriene, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hematologische, immunologische, respiratoire of urogenitale afwijkingen of ziekten, waaronder kanker, traumatisch hersenletsel, aanhoudende virale infectie, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, NAFLD, levercirrose, HIV, hyperthyreose, Cushing syndroom, Parkinson of heeft een voorgeschiedenis van Parkinson in zijn familie;
11. voorgeschiedenis van hartinfarct, herseninfarct, herseninfarct binnen 3 maanden;
12. geschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen: prikkelbare darmsyndroom, enterisch bacterieel overgroeisyndroom, gastro-oesofageale refluxziekte, galstenen, coeliakie, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, actieve maagzweren;
13. proefpersonen die positief testen bij screening op humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis C-virus (HCV), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg) en syfilis;

Deelnemers met milde tot matige, matige tot ernstige, ernstige nierinsufficiëntie of nierziekte in het eindstadium, uitsluitingscriteria zijn hieronder toegevoegd:

1. voorgeschiedenis van niertransplantatie of nefrectomie;
2. aanwezigheid van ongecontroleerde diabetes mellitus type 2 (T2DM), een voorgeschiedenis van diabetes type 1 of ketoacidose;
3. deelnemers met snelle fluctuatie van de nierfunctie volgens eerder laboratoriumonderzoek; of bij wie nierstenose is vastgesteld. De definitie van snelle fluctuatie van de nierfunctie verwijst naar de fluctuatie van eGFR van meer dan 30% binnen 3 maanden na het onderzoek. Als er geen historische metingen beschikbaar zijn, worden twee onderzoeken gebruikt om de stabiliteit aan te tonen: fluctuatie van eGFR minder dan 30% tussen twee opeenvolgende onderzoeken binnen 3 maanden vóór screening;

Gezonde deelnemers, uitsluitingscriteria zijn hieronder toegevoegd:

1. aanwezigheid van hypoglykemie, glucose-intolerantie, ongecontroleerde diabetes mellitus type 2 (T2DM) of ketoacidose.