Eine klinische Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik von mikrodosiertem Midazolam, Dabigatran, Pitavastatin, Atorvastatin und Rosuvastatin bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Einschlusskriterien:

Alle Teilnehmer:

1. männlich oder weiblich, chinesisch (Personen chinesischer Abstammung), Alter zwischen 18-65 (einschließlich) mit der Fähigkeit zur Wahrnehmung;
2. Body-Mass-Index (BMI) von 18,5 bis 24 kg/m2 für alle Teilnehmer; Körpergewicht für Männer >50 kg; ein Gesamtkörpergewicht für Frauen >45 kg;
3. Die Frau muss nicht schwanger sein, nicht stillen und wenn sie reproduktionsfähig ist: muss zustimmen, wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden (und / von ihrem Partner anwenden zu lassen), beginnend mit dem Screening, während der gesamten Studie und bis 6 Monate nach der letzten Dosis von Studienmedikament;
4. Nichtraucher oder mäßiger Raucher ist (≤20 Zigaretten/Tag oder gleichwertig);
5. die Einwilligungserklärung unterzeichnet, die Durchführung der Studie vollständig verstanden und die Anforderungen der Forschung erfüllt haben;

Teilnehmer mit leichter bis mittelschwerer, mittelschwerer bis schwerer, schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium:

1. hat eine klinische Diagnose einer Nierenfunktionsstörung und erfüllt die im Protokoll festgelegten Qualifikationen für Nierenfunktionsstörungen beim Screening;
2. Mit der KDIGO-Klassifikation (Kidney Disease Improving Global Outcomes) haben die Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung eine eGFR zwischen 45 und 90 (einschließlich) ml/min/1,73 m2 basierend auf MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease Study), ohne vorherige Dialyse;
3. Gemäß der KDIGO-Klassifikation (Kidney Disease Improving Global Outcomes) haben die Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung eine eGFR zwischen 30 und 44 (einschließlich) ml/min/1,73 m2 basierend auf MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease Study), ohne vorherige Dialyse;
4. mit der KDIGO-Klassifikation (Kidney Disease Improving Global Outcomes), haben die Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung eine eGFR zwischen 15 und 29 (einschließlich) ml/min/1,73 m2 basierend auf MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease Study), ohne vorherige Dialyse;
5. mit der Klassifizierung von KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), haben die Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium eine eGFR unter 15 (einschließlich) ml/min/1,73 m2 basierend auf MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease Study) mit Dialysetherapie;
6. Teilnehmer mit leichter bis mittelschwerer, mittelschwerer bis schwerer, schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium: Mit stabiler Nierenfunktion, die drei Monate vor der ersten oralen Dosis anhielt; die Schrumpfung der eGFR liegt innerhalb von 30 %;

Gesunde Teilnehmer, außerdem:

1. eine Ausgangs-eGFR ≥ 90 ml/min hat, basierend auf der MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease Study);
2. basierend auf Anamnese, körperlicher Untersuchung, Vitalzeichen und Laborsicherheitstests als bei guter Gesundheit beurteilt wird, ohne klinisch signifikante Laboranomalien.

Ausschlusskriterien:

1. zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs geistig oder rechtlich behindert ist oder während der Durchführung der Studie erwartet wird;
2. Vorgeschichte von Schlaganfällen, chronischen Anfällen oder schweren neurologischen Störungen;
3. Vorgeschichte einer bösartigen neoplastischen Erkrankung;
4. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 6 Monate;
5. Anamnese einer Überempfindlichkeitsreaktion oder Allergie gegen das Studienmedikament (einschließlich Midazolam, Dabigatranetexilat, Pitavastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin), nur mit Genehmigung des Forschers;
6. Blutspende innerhalb der letzten 4 Wochen oder Blutverlust von mehr als 500 ml vor dem Screening;
7. Apherese innerhalb der letzten 8 Wochen vor dem Screening;
8. innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening schwache/mäßige Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A/BCRP/OATP1B/P-gp einnehmen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Clarithromycin, Boceprevir, Cobicistatdanoprevir, Grapefruitsaft, Indinavir, Ketoconazol, Telaprevir, Paritaprevir, Telithromycin, Troleandomycin, voriconazole, nafazodone, Idelalisib, nelfinavir, fluconazole, aprepitant, ciprofloxacin, conivaptan , crizotinib, cyclosporin A, diltiazem, fluvoxamine, imatinib, tofisopam, atazanavir, erythromycingemfibrozilsimepreviramiodarone, carvedilol, itraconazole, lapatinib, lopinavir, ritonavir, propafenone, quinidine, ranolazine, saquinavir , Telaprevir, Verapamil, Tipranavir, Curcumin, Eltrombopag, Phenytoin, Rifampicin, Apalutamid, Carbamazepin, Johanniskraut, Mitotan, Enzalutamid, Bosentan, Efavirenz, Primidon, Phenobarbital;
9. Unverträglichkeit der venösen Blutentnahme;
10. Vorgeschichte klinisch signifikanter endokriner, gastrointestinaler, kardiovaskulärer, hämatologischer, immunologischer, respiratorischer oder urogenitaler Anomalien oder Krankheiten, einschließlich Krebs, traumatischer Hirnverletzung, anhaltender Virusinfektion, rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung, NAFLD, Leberzirrhose, HIV, Hyperthyreose, Cushing Syndrom, Parkinson oder hat eine Vorgeschichte von Parkinson in seiner Familie;
11. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Hirnschlag, Hirninfarkt innerhalb von 3 Monaten;
12. Magen-Darm-Erkrankungen in der Vorgeschichte: Reizdarmsyndrom, enterisches bakterielles Überwucherungssyndrom, gastroösophageale Refluxkrankheit, Gallensteine, Zöliakie, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, aktive Magengeschwüre;
13. Personen, die beim Screening auf das Humane Immunschwächevirus (HIV), das Hepatitis-C-Virus (HCV), das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg) und Syphilis positiv getestet wurden;

Teilnehmer mit leichter bis mittelschwerer, mittelschwerer bis schwerer, schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium, Ausschlusskriterien sind unten angehängt:

1. Geschichte der Nierentransplantation oder Nephrektomie;
2. Vorliegen eines unkontrollierten Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM), einer Vorgeschichte von Typ-1-Diabetes oder Ketoazidose;
3. Teilnehmer mit schneller Fluktuation der Nierenfunktion gemäß vorheriger Laboruntersuchung; oder es wurde eine Nierenstenose diagnostiziert. Die Definition einer schnellen Fluktuation der Nierenfunktion bezieht sich auf eine Fluktuation der eGFR von mehr als 30 % innerhalb von 3 Monaten nach der Untersuchung. Wenn keine historischen Messungen verfügbar sind, werden zwei Untersuchungen verwendet, um die Stabilität nachzuweisen: Schwankung der eGFR von weniger als 30 % zwischen zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening;

Gesunde Teilnehmer, Ausschlusskriterien sind unten angehängt:

1. Vorhandensein von Hypoglykämie, Glukoseintoleranz, unkontrolliertem Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) oder Ketoazidose.