Badanie kliniczne oceniające farmakokinetykę mikrodawek midazolamu, dabigatranu, pitawastatyny, atorwastatyny i rozuwastatyny u zdrowych ochotników i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Kryteria przyjęcia:

Wszyscy uczestnicy:

1. mężczyzna lub kobieta, Chińczycy (osoby mają chińskie pochodzenie), Wiek między 18-65 (włącznie) ze zdolnością poznania;
2. wskaźnik masy ciała (BMI) od 18,5 do 24 kg/m2 dla wszystkich uczestników; masa ciała dla mężczyzn >50 kg; całkowita masa ciała u kobiet >45 kg;
3. kobieta musi nie być w ciąży, nie karmić piersią, a jeśli jest zdolna do reprodukcji: musi wyrazić zgodę na stosowanie (i/zmusić partnera do stosowania) skutecznych metod kontroli urodzeń, począwszy od badania przesiewowego, przez cały czas trwania badania i do 6 miesięcy po ostatniej dawce badany lek;
4. jest osobą niepalącą lub palącą w umiarkowanym stopniu (≤20 papierosów dziennie lub równowartość);
5. podpisał formularz świadomej zgody, w pełni zrozumiał przebieg badania i spełnił wymogi badania;

Uczestnicy z łagodnymi do umiarkowanych, umiarkowanymi do ciężkich, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek:

1. ma kliniczną diagnozę upośledzenia czynności nerek i spełnia określone w protokole kryteria kwalifikacyjne upośledzenia czynności nerek podczas badania przesiewowego;
2. z klasyfikacją KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), eGFR u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek wynosi od 45 do 90 (włącznie) ml/min/1,73 m2 na podstawie równania MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study), bez wcześniejszej dializy;
3. z klasyfikacją KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), eGFR u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek wynosi od 30 do 44 (włącznie) ml/min/1,73 m2 na podstawie równania MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study), bez wcześniejszej dializy;
4. z klasyfikacją KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), eGFR u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek wynosi od 15 do 29 (włącznie) ml/min/1,73 m2 na podstawie równania MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study), bez wcześniejszej dializy;
5. z klasyfikacją KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek mają eGFR poniżej 15 (w tym) ml/min/1,73 m2 w oparciu o równanie MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study), z dializoterapią;
6. uczestnicy z łagodnymi do umiarkowanych, umiarkowanymi do ciężkich, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek: ze stabilną czynnością nerek utrzymującą się przez trzy miesiące przed podaniem pierwszej dawki doustnej; kurczenie się eGFR mieści się w granicach 30%;

Zdrowi uczestnicy oprócz:

1. ma wyjściowy eGFR ≥ 90 ml/min na podstawie równania MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study);
2. ocenia się, że jest w dobrym stanie zdrowia na podstawie wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego, parametrów życiowych i laboratoryjnych testów bezpieczeństwa, bez klinicznie istotnych nieprawidłowości laboratoryjnych.

Kryteria wyłączenia:

1. jest ubezwłasnowolniona umysłowo lub prawnie w czasie wizyty przesiewowej lub spodziewana w trakcie przeprowadzania badania;
2. historia udaru, przewlekłych napadów padaczkowych lub poważnych zaburzeń neurologicznych;
3. historia złośliwej choroby nowotworowej;
4. historia lub obecność alkoholizmu lub nadużywania narkotyków w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
5. historia reakcji nadwrażliwości lub alergii na badany lek (w tym midazolam, eteksylan dabigatranu, pitawastatynę, atorwastatynę, rozuwastatynę), tylko za zgodą badacza;
6. oddanie krwi w ciągu ostatnich 4 tygodni lub utrata ponad 500 ml krwi przed badaniem przesiewowym;
7. afereza w ciągu ostatnich 8 tygodni przed badaniem przesiewowym;
8. przyjmować słabe/umiarkowane inhibitory lub induktory CYP3A/BCRP/OATP1B/P-gp w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym, w tym między innymi: klarytromycynę, boceprewir, kobicystatdanoprewir, sok grejpfrutowy, indynawir, ketokonazol, telaprewir, parytaprewir, telitromycynę, troleandomycynę, worykonazol, nafazodon, idelalizyb, nelfinawir, flukonazol, aprepitant, cyprofloksacyna, koniwaptan, kryzotynib, cyklosporyna A, diltiazem, fluwoksamina, imatynib, tofisopam, atazanawir, erytromycingemfibrozylzymeprewiramiodaron, karwedylol, itrakonazol, lapatynib, lopinawir, rytonawir, , telaprewir, werapamil, typranawir, kurkumina, eltrombopag, fenytoina, ryfampicyna, apalutamid, karbamazepina, ziele dziurawca, mitotan, enzalutamid, bosentan, efawirenz, prymidon, fenobarbital;
9. nietolerancja pobierania krwi żylnej;
10. historia istotnych klinicznie nieprawidłowości lub chorób endokrynologicznych, żołądkowo-jelitowych, sercowo-naczyniowych, hematologicznych, immunologicznych, oddechowych lub moczowo-płciowych, w tym raka, urazowego uszkodzenia mózgu, przetrwałej infekcji wirusowej, reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby zapalnej jelit, NAFLD, marskości wątroby, HIV, nadczynności tarczycy, zespołu Cushinga z zespołem Parkinsona lub w rodzinie występowała choroba Parkinsona;
11. przebyty zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, zawał mózgu w ciągu ostatnich 3 miesięcy;
12. przebyte choroby przewodu pokarmowego: zespół jelita drażliwego, zespół przerostu bakteryjnego jelit, choroba refluksowa przełyku, kamica żółciowa, celiakia, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, czynne wrzody trawienne;
13. osobników, którzy uzyskali pozytywny wynik testu przesiewowego na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) i kiły;

Uczestnicy z łagodną do umiarkowanej, umiarkowaną do ciężkiej, ciężką niewydolnością nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, poniżej podano kryteria wykluczenia:

1. historia przeszczepu nerki lub nefrektomii;
2. obecność niekontrolowanej cukrzycy typu 2 (T2DM), historia cukrzycy typu 1 lub kwasicy ketonowej;
3. uczestnicy z szybką fluktuacją czynności nerek według wcześniejszego badania laboratoryjnego; lub zdiagnozowano zwężenie nerek. Definicja szybkiej fluktuacji funkcji nerek odnosi się do fluktuacji eGFR większej niż 30% w ciągu 3 miesięcy po badaniu. Jeśli nie są dostępne żadne historyczne pomiary, do wykazania stabilności zostaną wykorzystane dwa badania: fluktuacja eGFR mniejsza niż 30% między dwoma kolejnymi badaniami w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym;

Zdrowi uczestnicy, kryteria wykluczenia podano poniżej:

1. obecność hipoglikemii, nietolerancji glukozy, niekontrolowanej cukrzycy typu 2 (T2DM) lub kwasicy ketonowej.