Uno studio clinico per valutare la farmacocinetica di microdosi di midazolam, dabigatran, pitavastatina, atorvastatina e rosuvastatina in volontari sani e pazienti con compromissione renale

Criterio di inclusione:

Tutti i partecipanti:

1. maschi o femmine, soggetti cinesi (gli individui hanno discendenza cinese), età compresa tra 18 e 65 anni (includere) con capacità di cognizione;
2. indice di massa corporea (BMI) da 18,5 a 24 kg/m2 per tutti i partecipanti; peso corporeo per maschi >50 kg; un peso corporeo totale per la femmina >45 kg;
3. la femmina deve essere non incinta, non allattare e se è potenzialmente riproduttiva: deve accettare di utilizzare (e/far utilizzare al proprio partner) metodi efficaci di controllo delle nascite a partire dallo screening, durante tutto lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di farmaco oggetto di studio;
4. è un non fumatore o un fumatore moderato (≤20 sigarette/giorno o equivalente);
5. ha firmato il modulo di consenso informato, ha compreso appieno la conduzione della sperimentazione e si è conformato al requisito della ricerca;

Partecipanti con compromissione renale da lieve a moderata, da moderata a grave, grave o malattia renale allo stadio terminale:

1. ha una diagnosi clinica di insufficienza renale e soddisfa le qualifiche della funzione di insufficienza renale specificate dal protocollo allo screening;
2. con la classificazione di KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata hanno eGFR compreso tra 45 e 90 (incluso) ml/min/1,73 m2 basato sull'equazione MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study), senza dialisi prima;
3. con la classificazione di KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), i pazienti con compromissione renale da moderata a grave hanno un eGFR compreso tra 30 e 44 (incluso) mL/min/1,73 m2 basato sull'equazione MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study), senza dialisi prima;
4. con la classificazione di KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), i pazienti con compromissione renale da moderata a grave hanno eGFR compreso tra 15 e 29 (incluso) ml/min/1,73 m2 basato sull'equazione MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study), senza dialisi prima;
5. con la classificazione di KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), i pazienti con malattia renale allo stadio terminale hanno eGFR inferiore a 15 (incluso) ml/min/1,73 m2 basato sull'equazione MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study), con terapia dialitica;
6. partecipanti con compromissione renale da lieve a moderata, da moderata a grave, grave o malattia renale allo stadio terminale: con funzione renale stabile durata tre mesi prima della prima dose orale; il restringimento di eGFR entro il 30%;

Partecipanti sani, inoltre:

1. ha eGFR basale ≥ 90 ml/min sulla base dell'equazione MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study);
2. è giudicato in buona salute sulla base dell'anamnesi, dell'esame fisico, dei segni vitali e dei test di sicurezza di laboratorio, senza anomalie di laboratorio clinicamente significative.

Criteri di esclusione:

1. è mentalmente o legalmente incapace al momento della visita di screening o atteso durante lo svolgimento dello studio;
2. storia di ictus, convulsioni croniche o gravi disturbi neurologici;
3. storia di malattia neoplastica maligna;
4. storia o presenza di alcolismo o abuso di droghe negli ultimi 6 mesi;
5. storia di reazione di ipersensibilità o allergia al farmaco in studio (inclusi midazolam, dabigatran etexilato, pitavastatina, atorvastatina, rosuvastatina), solo se con il permesso del ricercatore;
6. donazione di sangue nelle ultime 4 settimane o perdita di più di 500 ml di sangue prima dello screening;
7. aferesi nelle ultime 8 settimane prima dello screening;
8. assumere inibitori o induttori deboli/moderati di CYP3A/BCRP/OATP1B/P-gp entro 14 giorni prima dello screening, inclusi ma non limitati a: claritromicina, boceprevir, cobicistatdanoprevir, succo di pompelmo, indinavir, ketoconazolo, telaprevir, paritaprevir, telitromicina, troleandomicina, voriconazolo, nafazodone, idelalisib, nelfinavir, fluconazolo, aprepitant, ciprofloxacina, conivaptan, crizotinib, ciclosporina A, diltiazem, fluvoxamina, imatinib, tofisopam, atazanavir, eritromicina, eritromicina, fibrozilsimepreviramiodarone, carvedilolo, itraconazolo, lapatinib, lopinavir, safisopam, ritonavir, propafenola, propafenola, quinidina , telaprevir, verapamil, tipranavir, curcumina, eltrombopag, fenitoina, rifampicina, apalutamide, carbamazepina, erba di San Giovanni, mitotan, enzalutamide, bosentan, efavirenz, primidone, fenobarbital;
9. intolleranza alla raccolta del sangue venoso;
10. anamnesi di anomalie o malattie endocrine, gastrointestinali, cardiovascolari, ematologiche, immunologiche, respiratorie o genitourinarie clinicamente significative, tra cui cancro, trauma cranico, infezione virale persistente, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, NAFLD, cirrosi epatica, HIV, ipertiroidismo, Cushing sindrome di Parkinson o ha una storia di Parkinson nella sua famiglia;
11. storia di infarto del miocardio, ictus cerebrale, infarto cerebrale entro 3 mesi;
12. storia di malattie gastrointestinali: sindrome dell'intestino irritabile, sindrome da proliferazione batterica enterica, malattia da reflusso gastroesofageo, calcoli biliari, malattia celiaca, morbo di Crohn, colite ulcerosa, ulcere peptiche attive;
13. soggetti risultati positivi allo screening per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite C (HCV), antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) e sifilide;

Partecipanti con compromissione renale da lieve a moderata, da moderata a grave, grave o malattia renale allo stadio terminale, i criteri di esclusione sono allegati di seguito:

1. storia di trapianto renale o nefrectomia;
2. presenza di diabete mellito di tipo 2 non controllato (T2DM), anamnesi di diabete di tipo 1 o chetoacidosi;
3. partecipanti con rapida fluttuazione della funzione renale in base a precedenti esami di laboratorio; o sono stati diagnosticati di stenosi renale. La definizione di rapida fluttuazione della funzione renale si riferisce alla fluttuazione di eGFR superiore al 30% entro 3 mesi dall'esame. Se non sono disponibili misurazioni storiche, verranno utilizzati due esami per dimostrare la stabilità: fluttuazione di eGFR inferiore al 30% tra due esami consecutivi entro 3 mesi prima dello screening;

Partecipanti sani, i criteri di esclusione sono allegati di seguito:

1.presenza di ipoglicemia, intolleranza al glucosio, diabete mellito di tipo 2 non controllato (T2DM) o chetoacidosi.