Tegavivint pro léčbu pacientů s relabujícím nebo refrakterním velkým B-lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Recidivující/refrakterní histologicky potvrzený germinální centrum B-buňky podobný (GCB) a non-GCB difuzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL) s následujícími znaky:

  • Zvýšená exprese MYC (>= 40 %) a BCL2 (>= 50 %) imunohistochemicky (IHC)
  • Přítomnost izolované translokace MYC
• Recidivující/refrakterní histologicky potvrzený B-buněčný lymfom vysokého stupně (HGBCL) (dvojitý zásah [DH] a trojitý zásah [TH]) s translokacemi MYC a BCL2 a/nebo BCL6

• Histologická transformace indolentního non-Hodgkinova lymfomu (NHL) na DLBCL

  • Zvýšená exprese MYC (>= 40 %) a BCL2 (>= 50 %) pomocí IHC
  • Přítomnost translokace MYC a BCL2
• Pacienti musí mít alespoň dvě předchozí systémové terapie
• Pacienti nesmí být způsobilí pro autologní nebo alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo terapii T-buněk chimérickým antigenním receptorem (CAR) nebo tuto transplantaci odmítnout. Předchozí transplantace autologních kmenových buněk a/nebo CAR-T jsou povoleny, pokud byly přijaty >= 3 měsíce před zařazením
• Věk >= 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Pacienti musí mít radiograficky měřitelné onemocnění pomocí standardní pozitronové emisní tomografie (PET) s alespoň jedním místem měřeného onemocnění podle standardizované hodnoty vychytávání (SUV)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 000/mcL
• Počet krevních destiček > 75 000/mcl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálního rozmezí (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) < 3 x institucionální ULN
• Clearance kreatininu >= 60 ml/min podle Cockcroft-Gaulta (pro odhad clearance kreatininu bude použita skutečná tělesná hmotnost)
• Pacienti musí být ochotni a schopni porozumět a dát písemný informovaný souhlas a dodržovat všechny postupy související se studií
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s užíváním jedné hormonální antikoncepce (např. kombinovaná perorální antikoncepce, náplast, vaginální kroužek, injekce a implantáty); nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS); vasektomie nebo podvázání vejcovodů; a jednu účinnou metodu antikoncepce, včetně mužského kondomu, ženského kondomu, cervikální čepice, bránice nebo antikoncepční houby nebo se zdržet sexu po dobu účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po dokončení podávání tegavivintu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Antikoncepce zahrnuje:

• Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
• Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomie nebo podvázání vejcovodů alespoň 6 týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
• Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta
• užívání perorální (estrogen a progesteron), injekční nebo implantované kombinované hormonální antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce
• Sexuálně aktivní muži musí během pohlavního styku při užívání drogy a po dobu 4 měsíců po ukončení studijní léčby používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku prostřednictvím semenné tekutiny. V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před 6 týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

Kritéria vyloučení:

• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako tegavivint nebo jiná činidla použitá ve studii
• Známý aktivní lymfom centrálního nervového systému (CNS), anamnéza postižení CNS povolena, pokud je v remisi déle než 3 měsíce
• Důkaz chronické aktivní hepatitidy B, chronické aktivní infekce hepatitidy C
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou terapií (např. silnými inhibitory CYP3A a/nebo souběžně podávanými léky, které jsou vyloučeny) nejsou způsobilí z důvodu potenciálu farmakokinetických interakcí s tegavivintem
• Známá anamnéza aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
• Velký chirurgický zákrok do 3 týdnů před zahájením studijní léčby
• Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo abnormalita srdeční repolarizace nebo korigovaný QT interval (QTc) > 480 ms
• Nekontrolované souběžné onemocnění včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní infekce (virové, bakteriální, plísňové nebo jiné)
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Těhotné a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny. Účinky tegavivintu na vyvíjející se lidský plod mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matek tegavivintem
• Pacienti s abnormálními chemickými hodnotami séra jinými než jsou specifické limity uvedené výše, které jsou podle názoru zkoušejícího považovány za klinicky významné, by měli být před zařazením do studie prodiskutováni s lékařským monitorem.

• Osobní anamnéza malignity kromě:

  • Cervikální intraepiteliální neoplazie;
  • kožní bazaliom;
  • Léčený lokalizovaný karcinom prostaty s prostatickým specifickým antigenem (PSA) <1 ng/ml nebo neléčený indolentní karcinom prostaty
  • Neoplazie léčená s kurativním záměrem, v remisi po dobu nejméně tří let a považována za nízké riziko relapsu