Tegavivint pour le traitement des patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) à centre germinatif de type B (GCB) et non-GCB en rechute/réfractaire confirmé histologiquement avec les caractéristiques suivantes :

  • Augmentation de l'expression de MYC (>= 40%) et BCL2 (>= 50%) par immunohistochimie (IHC)
  • Présence d'une translocation MYC isolée
• Lymphome à cellules B de haut grade (HGBCL) récidivant/réfractaire confirmé histologiquement (double hit [DH] et triple hit [TH]) avec translocations de MYC et BCL2 et/ou BCL6

• Transformation histologique du lymphome non hodgkinien (LNH) indolent en DLBCL

  • Augmentation de l'expression de MYC (>= 40%) et BCL2 (>= 50%) par IHC
  • Présence de translocation MYC et BCL2
• Les patients doivent avoir eu au moins deux thérapies systémiques antérieures
• Les patients doivent être inéligibles ou refuser une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues ou allogéniques ou une thérapie par lymphocytes T à récepteur d'antigène chimérique (CAR). Une greffe de cellules souches autologues antérieure et/ou un CAR-T sont autorisés, s'ils sont reçus >= 3 mois avant l'inscription
• Âge >= 18 ans
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable par radiographie par tomographie par émission de positrons (TEP) standard avec au moins un site de maladie mesurée par la valeur d'absorption standardisée (SUV)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mcL
• Numération plaquettaire > 75 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 x la limite supérieure de la plage normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) < 3 x LSN institutionnelle
• Clairance de la créatinine >= 60 ml/min selon Cockcroft-Gault (le poids corporel réel sera utilisé pour estimer la clairance de la créatinine)
• Les patients doivent être disposés et capables de comprendre et de donner un consentement éclairé écrit et de se conformer à toutes les procédures liées à l'étude
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter d'utiliser un contraceptif hormonal (par ex. contraceptifs oraux combinés, patch, anneau vaginal, injectables et implants) ; dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (IUS); vasectomie ou ligature des trompes ; et une méthode de contraception efficace, y compris le préservatif masculin, le préservatif féminin, la cape cervicale, le diaphragme ou l'éponge contraceptive ou s'abstenir de relations sexuelles pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 4 mois après la fin de l'administration de tegavivint. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

La contraception comprend :

• Abstinence totale (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
• Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins 6 semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
• Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente
• Utilisation de méthodes contraceptives hormonales combinées orales (œstrogènes et progestérone), injectées ou implantées ou pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU) ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple anneau vaginal hormonal ou contraception hormonale transdermique
• Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 4 mois après l'arrêt du traitement à l'étude et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal. En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables sur la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins 6 semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du niveau hormonal de suivi qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer

Critère d'exclusion:

• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la tegavivint ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Lymphome actif connu du système nerveux central (SNC), antécédents d'atteinte du SNC autorisés si en rémission depuis >= 3 mois
• Preuve d'hépatite B active chronique, d'hépatite C active chronique
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné (par exemple, inhibiteurs puissants du CYP3A et/ou médicaments concomitants qui sont exclus) ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le tegavivint
• Antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• Chirurgie majeure dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude
• Cardiopathie non contrôlée cliniquement significative et/ou anomalie de la repolarisation cardiaque ou intervalle QT corrigé (QTc) > 480 msec
• Maladie concomitante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : infection en cours ou active (virale, bactérienne, fongique ou autre)
• Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes et allaitantes sont exclues de cette étude. Les effets de tegavivint sur le fœtus humain en développement peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par tegavivint
• Les patients présentant des valeurs de chimie sérique anormales autres que les limites spécifiques détaillées ci-dessus, qui, de l'avis de l'investigateur, sont considérées comme cliniquement significatives, doivent être discutés avec le moniteur médical avant d'être inclus dans l'étude.

• Antécédents personnels de malignité sauf :

  • Néoplasie cervicale intraépithéliale ;
  • Carcinome basocellulaire de la peau ;
  • Carcinome localisé de la prostate traité avec antigène spécifique de la prostate (PSA) < 1 ng/mL ou cancer de la prostate indolent non traité
  • Néoplasie traitée à visée curative, en rémission depuis au moins trois ans et considérée à faible risque de rechute