Tegavivint zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Rezidivierendes/refraktäres histologisch bestätigtes Keimzentrum B-Zell-ähnliches (GCB) und nicht-GCB diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) mit den folgenden Merkmalen:

  • Erhöhte Expression von MYC (>= 40 %) und BCL2 (>= 50 %) durch Immunhistochemie (IHC)
  • Vorhandensein einer isolierten MYC-Translokation
• Rezidivierendes/refraktäres histologisch bestätigtes hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBCL) (Double-Hit [DH] und Triple-Hit [TH]) mit Translokationen von MYC und BCL2 und/oder BCL6

• Histologische Transformation von indolentem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) zu DLBCL

  • Erhöhte Expression von MYC (>= 40 %) und BCL2 (>= 50 %) durch IHC
  • Vorhandensein einer MYC- und BCL2-Translokation
• Die Patienten müssen mindestens zwei vorherige systemische Therapien erhalten haben
• Die Patienten müssen für eine autologe oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder eine chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie ungeeignet sein oder abgelehnt werden. Vorherige autologe Stammzelltransplantation und/oder CAR-T sind erlaubt, wenn sie >= 3 Monate vor der Einschreibung erhalten wurden
• Alter >= 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Die Patienten müssen eine röntgenologisch messbare Krankheit durch Standard-Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Aufnahme mit mindestens einer Stelle der gemessenen Krankheit durch standardisierten Aufnahmewert (SUV) haben.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000/μl
• Thrombozytenzahl > 75.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST)/Alaninaminotransferase (ALT) < 3 x institutioneller ULN
• Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min nach Cockcroft-Gault (tatsächliches Körpergewicht wird zur Schätzung der Kreatinin-Clearance verwendet)
• Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, die schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu geben und sich an alle studienbezogenen Verfahren zu halten
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen sich bereit erklären, ein hormonelles Verhütungsmittel (z. kombinierte orale Kontrazeptiva, Pflaster, Vaginalring, Injektionen und Implantate); Intrauterinpessar (IUP) oder Intrauterinsystem (IUS); Vasektomie oder Tubenligatur; und eine wirksame Verhütungsmethode, einschließlich Männerkondom, Frauenkondom, Portiokappe, Diaphragma oder Verhütungsschwamm oder Verzicht auf Sex für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Monate nach Abschluss der Tegavivint-Verabreichung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Verhütung beinhaltet:

• Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
• Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
• Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein
• Anwendung von oralen (Östrogen und Progesteron), injizierten oder implantierten kombinierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung
• Sexuell aktive Männer müssen während der Einnahme des Arzneimittels und für 4 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Ein Kondom muss auch von vasektomierten Männern verwendet werden, um die Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern. Bei oraler Empfängnisverhütung sollten Frauen mindestens 3 Monate vor Einnahme des Studienmedikaments dieselbe Pille stabil eingenommen haben. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder vor mindestens 6 Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur hatten. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Tegavivint oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind
• Bekanntes aktives Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS), ZNS-Beteiligung in der Vorgeschichte erlaubt, wenn in Remission für >= 3 Monate
• Nachweis einer chronisch aktiven Hepatitis B, chronisch aktive Hepatitis C-Infektion
• Patienten mit positivem Human-Immunschwäche-Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie (z. B. starke CYP3A-Hemmer und/oder Begleitmedikationen, die ausgeschlossen sind) sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Tegavivint nicht geeignet
• Bekannte Geschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalie oder korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms
• Unkontrollierte gleichzeitige Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion (Viren, Bakterien, Pilze oder andere)
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen. Die Wirkungen von Tegavivint auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus haben das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen. Es besteht ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Tegavivint
• Patienten mit anormalen Werten der Serumchemie, die von den oben aufgeführten spezifischen Grenzwerten abweichen und die nach Ansicht des Prüfarztes als klinisch signifikant angesehen werden, sollten mit dem medizinischen Monitor besprochen werden, bevor sie in die Studie aufgenommen werden

• Persönliche Vorgeschichte von Malignität außer:

  • Zervikale intraepitheliale Neoplasie;
  • Basalzellkarzinom der Haut;
  • Behandeltes lokalisiertes Prostatakarzinom mit prostataspezifischem Antigen (PSA) <1 ng/ml oder unbehandelter indolenter Prostatakrebs
  • Neoplasie, die mit kurativer Absicht behandelt wird, seit mindestens drei Jahren in Remission ist und ein geringes Rückfallrisiko hat