Tegavivint para o tratamento de pacientes com linfoma de grandes células B recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

• Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) do centro germinativo recidivante/refratário confirmado histologicamente (GCB) e não GCB com as seguintes características:

  • Expressão aumentada de MYC (>= 40%) e BCL2 (>= 50%) por imuno-histoquímica (IHC)
  • Presença de translocação isolada de MYC
• Linfoma de células B de alto grau recidivante/refratário confirmado histologicamente (HGBCL) (duplo golpe [DH] e triplo golpe [TH]) com translocações de MYC e BCL2 e/ou BCL6

• Transformação histológica de linfoma não-Hodgkin indolente (NHL) para DLBCL

  • Expressão aumentada de MYC (>= 40%) e BCL2 (>= 50%) por IHC
  • Presença de translocação de MYC e BCL2
• Os pacientes devem ter feito pelo menos duas terapias sistêmicas anteriores
• Os pacientes devem ser inelegíveis ou recusados ​​para transplante autólogo ou alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR). Transplante autólogo prévio de células-tronco e/ou CAR-T são permitidos, se recebidos >= 3 meses antes da inscrição
• Idade >= 18 anos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Os pacientes devem ter doença mensurável radiograficamente por captação padrão de tomografia por emissão de pósitrons (PET) com pelo menos um local de doença medido por valor de captação padronizado (SUV)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.000/mcL
• Contagem de plaquetas > 75.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x o limite superior da faixa normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) < 3 x LSN institucional
• Depuração de creatinina >= 60 ml/min por Cockcroft-Gault (o peso corporal real será usado para estimar a depuração de creatinina)
• Os pacientes devem estar dispostos e ser capazes de entender e dar consentimento informado por escrito e cumprir todos os procedimentos relacionados ao estudo
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em usar um contraceptivo hormonal (por exemplo, anticoncepcionais orais combinados, adesivo, anel vaginal, injetáveis ​​e implantes); dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU); vasectomia ou ligadura de trompas; e um método eficaz de contracepção, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino, capuz cervical, diafragma ou esponja contraceptiva ou abster-se de sexo durante a participação no estudo e por 4 meses após a conclusão da administração de tegavivint. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.

A contracepção inclui:

• Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
• Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos 6 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
• Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente
• Uso de métodos contraceptivos hormonais combinados orais (estrogênio e progesterona), injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica
• Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando a droga e por 4 meses após a interrupção do tratamento do estudo e não devem ser pais de uma criança neste período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação do medicamento via fluido seminal. Em caso de uso de contracepção oral, as mulheres devem estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos 6 semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar

Critério de exclusão:

• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao tegavivint ou a outros agentes utilizados no estudo
• Linfoma ativo conhecido do sistema nervoso central (SNC), história de envolvimento do SNC permitida se em remissão por >= 3 meses
• Evidência de hepatite B crônica ativa, infecção por hepatite C ativa crônica
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada (por exemplo, fortes inibidores da CYP3A e/ou medicamentos concomitantes excluídos) são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com tegavivint
• História conhecida de tuberculose ativa (bacilo da tuberculose)
• Cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou anormalidade da repolarização cardíaca ou intervalo QT corrigido (QTc) > 480 mseg
• Doença concomitante não controlada, incluindo, mas não limitada a: infecção ativa ou contínua (viral, bacteriana, fúngica ou outra)
• Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas e lactantes são excluídas deste estudo. Os efeitos de tegavivint no feto humano em desenvolvimento têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com tegavivint
• Pacientes com valores de química sérica anormais além dos limites específicos detalhados acima, que na opinião do investigador são considerados clinicamente significativos, devem ser discutidos com o monitor médico antes de serem incluídos no estudo

• História pessoal de malignidade, exceto:

  • Neoplasia intra-epitelial cervical;
  • Carcinoma basocelular da pele;
  • Carcinoma de próstata localizado tratado com antígeno prostático específico (PSA) <1 ng/mL ou câncer de próstata indolente não tratado
  • Neoplasia tratada com intenção curativa, em remissão por pelo menos três anos e considerada de baixo risco de recidiva