Tegavivint til behandling af patienter med recidiverende eller refraktært stort B-cellet lymfom

Inklusionskriterier:

• Residiverende/refraktær histologisk bekræftet germinal center B-celle-lignende (GCB) og non-GCB diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) med følgende egenskaber:

  • Øget ekspression af MYC (>= 40%) og BCL2 (>= 50%) ved immunhistokemi (IHC)
  • Tilstedeværelse af isoleret MYC-translokation
• Residiverende/refraktær histologisk bekræftet højgradigt B-cellelymfom (HGBCL) (dobbelt hit [DH] og tredobbelt hit [TH]) med translokationer af MYC og BCL2 og/eller BCL6

• Histologisk transformation af indolent non-Hodgkins lymfom (NHL) til DLBCL

  • Øget ekspression af MYC (>= 40%) og BCL2 (>= 50%) af IHC
  • Tilstedeværelse af MYC og BCL2 translokation
• Patienter skal have haft mindst to tidligere systemiske behandlinger
• Patienter skal være ude af stand til eller nægtet autolog eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller kimær antigenreceptor (CAR) T-celleterapi. Forudgående autolog stamcelletransplantation og/eller CAR-T er tilladt, hvis modtaget >= 3 måneder før tilmelding
• Alder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2
• Patienter skal have radiografisk målbar sygdom ved standard positron emission tomografi (PET) optagelse med mindst ét ​​sted for målt sygdom ved standardiseret optagelsesværdi (SUV)
• Absolut neutrofiltal (ANC) > 1.000/mcL
• Blodpladetal > 75.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x den øvre grænse for normalområdet (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) < 3 x institutionel ULN
• Kreatininclearance >= 60 ml/min af Cockcroft-Gault (faktisk kropsvægt vil blive brugt til at estimere kreatininclearance)
• Patienter skal være villige og i stand til at forstå og give skriftligt informeret samtykke og overholde alle undersøgelsesrelaterede procedurer
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at bruge ét hormonelt præventionsmiddel (f. kombinerede orale præventionsmidler, plaster, vaginal ring, injicerbare præparater og implantater); intrauterin enhed (IUD) eller intrauterin system (IUS); vasektomi eller tubal ligering; og én effektiv præventionsmetode, herunder mandligt kondom, kvindeligt kondom, cervikal hætte, mellemgulv eller svangerskabsforebyggende svamp eller afstå fra sex under varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i 4 måneder efter afslutning af tegavivint-administration. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

Prævention omfatter:

• Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
• Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral oophorektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst 6 uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
• Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient
• Brug af oral (østrogen og progesteron), injicerede eller implanterede kombinerede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention
• Seksuelt aktive mænd skal bruge kondom under samleje, mens de tager medicin og i 4 måneder efter ophør med undersøgelsesbehandlingen og bør ikke blive far til et barn i denne periode. Kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske. I tilfælde af brug af oral prævention bør kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tager undersøgelsesbehandling. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst 6 uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene, anses kvinden kun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som tegavivint eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Kendt aktivt centralnervesystem (CNS) lymfom, historie med CNS involvering tilladt, hvis i remission i >= 3 måneder
• Bevis for kronisk aktiv Hepatitis B, kronisk aktiv Hepatitis C-infektion
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling (f.eks. stærke CYP3A-hæmmere og/eller samtidig medicin, der er udelukket) er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med tegavivint
• Kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Større operation inden for 3 uger før start af undersøgelsesbehandling
• Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolariseringsabnormitet eller korrigeret QT-interval (QTc) > 480 msek.
• Ukontrolleret samtidig sygdom, herunder, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv infektion (viral, bakteriel, svampe eller andet)
• Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide og ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse. Virkningerne af tegavivint på det udviklende menneskelige foster har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med tegavivint
• Patienter med unormale serumkemiværdier ud over de specifikke grænser beskrevet ovenfor, som efter investigators mening anses for at være klinisk signifikante, bør diskuteres med den medicinske monitor, før de indskrives i undersøgelsen

• Personlig historie med malignitet undtagen:

  • Cervikal intraepitelial neoplasi;
  • Hud basalcellekarcinom;
  • Behandlet lokaliseret prostatacarcinom med prostataspecifikt antigen (PSA) <1 ng/mL eller ubehandlet indolent prostatacancer
  • Neoplasi behandlet med kurativ hensigt, i remission i mindst tre år og anses for at have lav risiko for tilbagefald