Tegavivint voor de behandeling van patiënten met gerecidiveerd of refractair grootcellig B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

• Recidiverend/refractair histologisch bevestigd kiemcentrum B-celachtig (GCB) en niet-GCB diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) met de volgende kenmerken:

  • Verhoogde expressie van MYC (>= 40%) en BCL2 (>= 50%) door immunohistochemie (IHC)
  • Aanwezigheid van geïsoleerde MYC-translocatie
• Recidiverend/refractair histologisch bevestigd hooggradig B-cellymfoom (HGBCL) (double hit [DH] en triple hit [TH]) met translocaties van MYC en BCL2 en/of BCL6

• Histologische transformatie van indolent non-Hodgkin-lymfoom (NHL) naar DLBCL

  • Verhoogde expressie van MYC (>= 40%) en BCL2 (>= 50%) door IHC
  • Aanwezigheid van MYC- en BCL2-translocatie
• Patiënten moeten ten minste twee eerdere systemische therapieën hebben gehad
• Patiënten moeten niet in aanmerking komen voor autologe of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie of deze moeten worden geweigerd. Voorafgaande autologe stamceltransplantatie en/of CAR-T zijn toegestaan, mits >= 3 maanden voorafgaand aan inschrijving
• Leeftijd >= 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2
• Patiënten moeten radiografisch meetbare ziekte hebben door middel van standaard positronemissietomografie (PET) opname met ten minste één plaats van gemeten ziekte door gestandaardiseerde opnamewaarde (SUV)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1.000/mcl
• Aantal bloedplaatjes > 75.000/mcl
• Totaal bilirubine =< 1,5 x de bovengrens van het normale bereik (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST)/alanineaminotransferase (ALAT) < 3 x institutionele ULN
• Creatinineklaring >= 60 ml/min volgens Cockcroft-Gault (werkelijk lichaamsgewicht wordt gebruikt om creatinineklaring te schatten)
• Patiënten moeten bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te begrijpen en alle studiegerelateerde procedures na te leven
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten akkoord gaan met het gebruik van één hormonaal anticonceptiemiddel (bijv. gecombineerde orale anticonceptiva, pleisters, vaginale ringen, injecties en implantaten); spiraaltje (IUD) of spiraaltje (IUS); vasectomie of afbinden van de eileiders; en één effectieve anticonceptiemethode, waaronder mannencondoom, vrouwencondoom, pessarium, pessarium of anticonceptiespons of onthouding van seks voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 4 maanden na voltooiing van de toediening van tegavivint. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

Anticonceptie omvat:

• Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
• Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders hebben ondergaan ten minste 6 weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
• Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt
• Gebruik van orale (oestrogeen en progesteron), geïnjecteerde of geïmplanteerde gecombineerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie
• Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende 4 maanden na het stoppen van de studiebehandeling en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om toediening van het geneesmiddel via zaadvloeistof te voorkomen. In geval van gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen gedurende minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn geweest voordat ze de onderzoeksbehandeling kregen. Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of als u minimaal 6 weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. Alleen in het geval van ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als tegavivint of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Bekend actief centraal zenuwstelsel (CZS) lymfoom, voorgeschiedenis van CZS-betrokkenheid toegestaan ​​indien in remissie gedurende >= 3 maanden
• Bewijs van chronisch actieve hepatitis B, chronisch actieve hepatitis C-infectie
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen (bijv. sterke CYP3A-remmers en/of gelijktijdige medicatie die zijn uitgesloten) komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met tegavivint
• Bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• Grote operatie binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoening en/of cardiale repolarisatieafwijking of gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 480 msec
• Ongecontroleerde gelijktijdige ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve infectie (viraal, bacterieel, schimmel of andere)
• Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie. De effecten van tegavivint op de zich ontwikkelende menselijke foetus kunnen teratogene of abortieve effecten hebben. Er is een onbekend maar potentieel risico op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met tegavivint
• Patiënten met abnormale serumchemiewaarden anders dan de specifieke limieten hierboven beschreven, die naar de mening van de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd, moeten worden besproken met de medische monitor voordat ze worden opgenomen in het onderzoek

• Persoonlijke geschiedenis van maligniteit behalve:

  • Cervicale intra-epitheliale neoplasie;
  • Basaalcelcarcinoom van de huid;
  • Behandeld gelokaliseerd prostaatcarcinoom met prostaatspecifiek antigeen (PSA) <1 ng/ml of onbehandelde indolente prostaatkanker
  • Neoplasie behandeld met curatieve intentie, in remissie gedurende ten minste drie jaar en beschouwd als een laag risico op terugval