Tegavivint for behandling av pasienter med residiverende eller refraktært stort B-celle lymfom

Inklusjonskriterier:

• Residiverende/refraktær histologisk bekreftet germinal senter B-celle-lignende (GCB) og ikke-GCB diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) med følgende egenskaper:

  • Økt ekspresjon av MYC (>= 40%) og BCL2 (>= 50%) ved immunhistokjemi (IHC)
  • Tilstedeværelse av isolert MYC-translokasjon
• Residiverende/refraktær histologisk bekreftet høygradig B-celle lymfom (HGBCL) (dobbelttreff [DH] og trippeltreff [TH]) med translokasjoner av MYC og BCL2 og/eller BCL6

• Histologisk transformasjon av indolent non-Hodgkins lymfom (NHL) til DLBCL

  • Økt ekspresjon av MYC (>= 40%) og BCL2 (>= 50%) av IHC
  • Tilstedeværelse av MYC og BCL2 translokasjon
• Pasienter må ha hatt minst to tidligere systemiske behandlinger
• Pasienter må ikke være kvalifisert for eller nektet autolog eller allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon eller kimær antigenreseptor (CAR) T-cellebehandling. Tidligere autolog stamcelletransplantasjon og/eller CAR-T er tillatt, hvis mottatt >= 3 måneder før påmelding
• Alder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2
• Pasienter må ha radiografisk målbar sykdom ved standard positronemisjonstomografi (PET) opptak med minst ett sted for målt sykdom ved standardisert opptaksverdi (SUV)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1000/mcL
• Blodplateantall > 75 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x øvre grense for normalområdet (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) < 3 x institusjonell ULN
• Kreatininclearance >= 60 ml/min av Cockcroft-Gault (faktisk kroppsvekt vil bli brukt for å estimere kreatininclearance)
• Pasienter må være villige og i stand til å forstå og gi skriftlig informert samtykke og overholde alle studierelaterte prosedyrer
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å bruke ett hormonelt prevensjonsmiddel (f. kombinerte orale prevensjonsmidler, plaster, vaginal ring, injeksjoner og implantater); intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS); vasektomi eller tubal ligering; og én effektiv prevensjonsmetode, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom, cervikal hette, diafragma eller prevensjonssvamp eller avstå fra sex så lenge studiedeltakelsen varer og i 4 måneder etter fullført administrering av tegavivint. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

Prevensjon inkluderer:

• Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
• Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst 6 uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
• Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige pasienter i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for denne pasienten
• Bruk av orale (østrogen og progesteron), injiserte eller implanterte kombinerte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon
• Seksuelt aktive menn må bruke kondom under samleie mens de tar stoffet og i 4 måneder etter avsluttet studiebehandling og bør ikke bli far til barn i denne perioden. Kondom må brukes også av vasektomiserte menn for å forhindre levering av legemidlet via sædvæske. Ved bruk av p-piller bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling. Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alder passende, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst 6 uker siden. I tilfelle av ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som tegavivint eller andre midler brukt i studien
• Kjent aktivt sentralnervesystem (CNS) lymfom, historie med CNS-involvering tillatt hvis i remisjon i >= 3 måneder
• Bevis for kronisk aktiv hepatitt B, kronisk aktiv hepatitt C-infeksjon
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi (f.eks. sterke CYP3A-hemmere og/eller samtidige medisiner som er ekskludert) er ikke kvalifiserte på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med tegavivint
• Kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Større operasjon innen 3 uker før start av studiebehandling
• Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller unormal hjerterepolarisering eller korrigert QT-intervall (QTc) > 480 msek.
• Ukontrollert samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til: pågående eller aktiv infeksjon (viral, bakteriell, sopp eller annet)
• Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide og ammende kvinner er ekskludert fra denne studien. Effektene av tegavivint på det utviklende menneskelige fosteret har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med tegavivint
• Pasienter med unormale serumkjemiverdier andre enn de spesifikke grensene beskrevet ovenfor, som etter utforskerens oppfatning anses å være klinisk signifikante, bør diskuteres med den medisinske monitoren før de meldes inn i studien

• Personlig historie med malignitet unntatt:

  • Cervikal intraepitelial neoplasi;
  • Hud basalcellekarsinom;
  • Behandlet lokalisert prostatakarsinom med prostataspesifikt antigen (PSA) <1 ng/mL eller ubehandlet indolent prostatakreft
  • Neoplasi behandlet med kurativ hensikt, i remisjon i minst tre år og vurdert med lav risiko for tilbakefall