Tegavivint para el tratamiento de pacientes con linfoma de células B grandes en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) de centro germinal similar a células B (GCB) y no GCB confirmado histológicamente en recaída/refractario con las siguientes características:

  • Aumento de la expresión de MYC (>= 40%) y BCL2 (>= 50%) por inmunohistoquímica (IHC)
  • Presencia de translocación MYC aislada
• Linfoma de células B de alto grado confirmado histológicamente (HGBCL) en recaída/refractario (doble golpe [DH] y triple golpe [TH]) con translocaciones de MYC y BCL2 y/o BCL6

• Transformación histológica de linfoma no hodgkiniano (LNH) indolente a DLBCL

  • Aumento de la expresión de MYC (>= 40%) y BCL2 (>= 50%) por IHC
  • Presencia de translocación MYC y BCL2
• Los pacientes deben haber tenido al menos dos terapias sistémicas previas.
• Los pacientes no deben ser elegibles para el trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas o alogénicas o la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) o deben ser rechazados. Se permiten trasplantes autólogos previos de células madre y/o CAR-T, si se recibieron >= 3 meses antes de la inscripción
• Edad >= 18 años
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Los pacientes deben tener enfermedad medible radiográficamente mediante captación de tomografía por emisión de positrones (PET) estándar con al menos un sitio de enfermedad medida mediante valor de captación estandarizado (SUV)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/mcL
• Recuento de plaquetas > 75 000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x el límite superior del rango normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) < 3 x LSN institucional
• Aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min según Cockcroft-Gault (se utilizará el peso corporal real para estimar el aclaramiento de creatinina)
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de comprender y dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con todos los procedimientos relacionados con el estudio.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar usar un anticonceptivo hormonal (p. anticonceptivos orales combinados, parche, anillo vaginal, inyectables e implantes); dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS); vasectomía o ligadura de trompas; y un método anticonceptivo eficaz, incluido el condón masculino, el condón femenino, el capuchón cervical, el diafragma o la esponja anticonceptiva, o abstenerse de tener relaciones sexuales durante la participación en el estudio y durante los 4 meses posteriores a la finalización de la administración de tegavivint. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

La anticoncepción incluye:

• Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Esterilización femenina (haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos 6 semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
• Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para pacientes mujeres en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja para ese paciente
• Uso de métodos anticonceptivos hormonales combinados orales (estrógenos y progesterona), inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico
• Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 4 meses después de suspender el tratamiento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la liberación del medicamento a través del líquido seminal. En caso de usar anticonceptivos orales, las mujeres deben haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos 6 semanas. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel de hormonas de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a tegavivint u otros agentes utilizados en el estudio
• Linfoma activo conocido del sistema nervioso central (SNC), se permiten antecedentes de afectación del SNC si está en remisión durante >= 3 meses
• Evidencia de hepatitis B activa crónica, infección por hepatitis C activa crónica
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada (p. ej., inhibidores potentes de CYP3A y/o medicamentos concomitantes que están excluidos) no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con tegavivint
• Antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Cirugía mayor en las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Cardiopatía no controlada clínicamente significativa y/o anomalía de la repolarización cardíaca o intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms
• Enfermedad concurrente no controlada que incluye, pero no se limita a: infección en curso o activa (viral, bacteriana, fúngica u otra)
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas de este estudio. Los efectos de tegavivint en el feto humano en desarrollo tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con tegavivint
• Los pacientes con valores químicos séricos anormales distintos de los límites específicos detallados anteriormente, que en opinión del investigador se consideren clínicamente significativos, deben consultarse con el monitor médico antes de inscribirse en el estudio.

• Antecedentes personales de malignidad excepto:

  • Neoplasia intraepitelial cervical;
  • Carcinoma de piel de células basales;
  • Carcinoma de próstata localizado tratado con antígeno prostático específico (PSA) <1 ng/mL o cáncer de próstata indolente no tratado
  • Neoplasia tratada con intención curativa, en remisión durante al menos tres años y considerada de bajo riesgo de recaída