Тегавивинт для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной крупноклеточной В-клеточной лимфомой

Критерии включения:

• Рецидивирующая/рефрактерная гистологически подтвержденная В-клеточная лимфома зародышевого центра (GCB) и диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (DLBCL) без GCB со следующими признаками:

  • Повышенная экспрессия MYC (>= 40%) и BCL2 (>= 50%) по данным иммуногистохимии (IHC)
  • Наличие изолированной транслокации MYC
• Рецидивирующая/рефрактерная гистологически подтвержденная B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности (HGBCL) (двойное попадание [DH] и тройное попадание [TH]) с транслокациями MYC и BCL2 и/или BCL6

• Гистологическая трансформация вялотекущей неходжкинской лимфомы (НХЛ) в ДВККЛ

  • Повышенная экспрессия MYC (>= 40%) и BCL2 (>= 50%) с помощью IHC
  • Наличие транслокации MYC и BCL2
• Пациенты должны иметь не менее двух предшествующих системных терапий.
• Пациенты не должны иметь права на трансплантацию аутологичных или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток или терапию Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR) или отказаться от них. Предварительная трансплантация аутологичных стволовых клеток и/или CAR-T разрешены, если они были получены >= 3 месяцев до включения в исследование.
• Возраст >= 18 лет
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Пациенты должны иметь рентгенологически измеряемое заболевание с помощью стандартной позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с по крайней мере одним участком измеряемого заболевания с помощью стандартизированного значения поглощения (SUV).
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мкл
• Количество тромбоцитов > 75 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормального диапазона (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 3 x ВГН учреждения
• Клиренс креатинина >= 60 мл/мин по Кокрофту-Голту (для оценки клиренса креатинина будет использоваться фактическая масса тела)
• Пациенты должны быть готовы и способны понять и дать письменное информированное согласие и соблюдать все процедуры, связанные с исследованием.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны дать согласие на использование одного гормонального контрацептива (например, комбинированные оральные контрацептивы, пластырь, вагинальное кольцо, инъекции и имплантаты); внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система (ВМС); вазэктомия или перевязка маточных труб; и один эффективный метод контрацепции, включая мужской презерватив, женский презерватив, цервикальный колпачок, диафрагму или противозачаточную губку или воздержание от секса на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения приема тегавивинта. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

К контрацепции относятся:

• Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за 6 недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
• Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для пациентов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.
• Использование пероральных (эстроген и прогестерон), инъекционных или имплантированных комбинированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, которые обладают сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%), например, гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция
• Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 4 месяцев после прекращения исследуемого лечения, и в этот период не должны иметь детей. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость. В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее 6 недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.

Критерий исключения:

• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с тегавивинтом или другими агентами, использованными в исследовании.
• Известная активная лимфома центральной нервной системы (ЦНС), поражение ЦНС в анамнезе допускается, если ремиссия >= 3 месяцев
• Признаки хронического активного гепатита В, хронического активного гепатита С.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию (например, сильные ингибиторы CYP3A и/или сопутствующие препараты, которые исключены), не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с тегавивинтом.
• Известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• Серьезная операция в течение 3 недель до начала исследуемого лечения
• Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушение сердечной реполяризации или скорректированный интервал QT (QTc)> 480 мс
• Неконтролируемое сопутствующее заболевание, включая, но не ограничиваясь: текущую или активную инфекцию (вирусную, бактериальную, грибковую или другую)
• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Беременные и кормящие женщины исключены из этого исследования. Воздействие тегавивинта на развивающийся плод человека может иметь тератогенный или абортивный эффект. Существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей на фоне лечения матери тегавивинтом.
• Пациенты с аномальными значениями химического состава сыворотки, отличными от конкретных пределов, указанных выше, которые, по мнению исследователя, считаются клинически значимыми, должны быть обсуждены с медицинским монитором до включения в исследование.

• Личная история злокачественных новообразований, за исключением:

  • Цервикальная интраэпителиальная неоплазия;
  • базальноклеточный рак кожи;
  • Пролеченная локализованная карцинома предстательной железы с простат-специфическим антигеном (ПСА) <1 нг/мл или нелеченный индолентный рак предстательной железы
  • Неоплазия, пролеченная с целью излечения, в стадии ремиссии не менее трех лет и с низким риском рецидива