Tegavivint för behandling av patienter med återfall eller refraktärt stort B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

• Återfall/refraktärt histologiskt bekräftat germinalt centrum B-cellsliknande (GCB) och icke-GCB diffust stort B-cellslymfom (DLBCL) med följande egenskaper:

  • Ökat uttryck av MYC (>= 40%) och BCL2 (>= 50%) genom immunhistokemi (IHC)
  • Förekomst av isolerad MYC-translokation
• Återfall/refraktärt histologiskt bekräftat höggradigt B-cellslymfom (HGBCL) (dubbelträff [DH] och trippelträff [TH]) med translokationer av MYC och BCL2 och/eller BCL6

• Histologisk transformation av indolent non-Hodgkins lymfom (NHL) till DLBCL

  • Ökat uttryck av MYC (>= 40%) och BCL2 (>= 50%) av IHC
  • Närvaro av MYC- och BCL2-translokation
• Patienterna måste ha genomgått minst två tidigare systemiska behandlingar
• Patienter måste vara olämpliga för eller vägrade autolog eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation eller chimär antigenreceptor (CAR) T-cellsterapi. Tidigare autolog stamcellstransplantation och/eller CAR-T är tillåten, om de mottagits >= 3 månader före inskrivning
• Ålder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2
• Patienter måste ha radiografiskt mätbar sjukdom med standardupptag av positronemissionstomografi (PET) med minst ett ställe för uppmätt sjukdom enligt standardiserat upptagsvärde (SUV)
• Absolut neutrofilantal (ANC) > 1 000/mcL
• Trombocytantal > 75 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x den övre gränsen för normalområdet (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) < 3 x institutionell ULN
• Kreatininclearance >= 60 ml/min av Cockcroft-Gault (verklig kroppsvikt kommer att användas för att uppskatta kreatininclearance)
• Patienterna måste vara villiga och kunna förstå och ge skriftligt informerat samtycke och följa alla studierelaterade procedurer
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att använda ett hormonellt preventivmedel (t. kombinerade orala preventivmedel, plåster, vaginalring, injektioner och implantat); intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS); vasektomi eller tubal ligering; och en effektiv preventivmetod, inklusive manlig kondom, kvinnlig kondom, halshatt, diafragma eller preventivsvamp eller avstå från sex under hela studiedeltagandet och i 4 månader efter avslutad administrering av tegavivint. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

Preventivmedel inkluderar:

• Total abstinens (när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
• Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligering minst 6 veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
• Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). För kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten
• Användning av orala (östrogen och progesteron), injicerade eller implanterade kombinerade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andra former av hormonell preventivmetod som har jämförbar effekt (felfrekvens <1 %), till exempel hormon vaginal ring eller transdermal hormon preventivmedel
• Sexuellt aktiva män måste använda kondom under samlag medan de tar drog och i 4 månader efter att studiebehandlingen avslutats och bör inte avla barn under denna period. Kondom måste användas även av vasektomerade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska. Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller i minst 3 månader innan studiebehandling. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, tidigare vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst 6 veckor sedan. Endast i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder.

Exklusions kriterier:

• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som tegavivint eller andra medel som används i studien
• Känt aktivt lymfom i centrala nervsystemet (CNS), historia av CNS-engagemang tillåten om i remission i >= 3 månader
• Bevis på kronisk aktiv Hepatit B, kronisk aktiv Hepatit C-infektion
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi (t.ex. starka CYP3A-hämmare och/eller samtidiga läkemedel som är uteslutna) är inte berättigade på grund av potentialen för farmakokinetiska interaktioner med tegavivint
• Känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Större operation inom 3 veckor före start av studiebehandling
• Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller hjärtrepolarisationsavvikelse eller korrigerat QT-intervall (QTc) > 480 ms
• Okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiv infektion (viral, bakteriell, svamp eller annat)
• Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida och ammande kvinnor är exkluderade från denna studie. Effekterna av tegavivint på det växande mänskliga fostret har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med tegavivint
• Patienter med andra onormala serumkemivärden än de specifika gränsvärdena som beskrivs ovan, som enligt utredarens åsikt anses vara kliniskt signifikanta, bör diskuteras med den medicinska monitorn innan de skrivs in i studien

• Personlig historia av malignitet förutom:

  • Cervikal intraepitelial neoplasi;
  • Hudbasalcellscancer;
  • Behandlat lokaliserat prostatacancer med prostataspecifikt antigen (PSA) <1 ng/mL eller obehandlad indolent prostatacancer
  • Neoplasi behandlad med kurativ avsikt, i remission i minst tre år och anses ha låg risk för återfall