Tegavivint per il trattamento di pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) del centro germinativo recidivato/refrattario confermato istologicamente con le seguenti caratteristiche:

  • Aumento dell'espressione di MYC (>= 40%) e BCL2 (>= 50%) mediante immunoistochimica (IHC)
  • Presenza di traslocazione MYC isolata
• Linfoma a cellule B di alto grado (HGBCL) recidivato/refrattario confermato istologicamente (double hit [DH] e triple hit [TH]) con traslocazioni di MYC e BCL2 e/o BCL6

• Trasformazione istologica del linfoma non-Hodgkin indolente (NHL) in DLBCL

  • Aumento dell'espressione di MYC (>= 40%) e BCL2 (>= 50%) mediante IHC
  • Presenza di traslocazione di MYC e BCL2
• I pazienti devono aver avuto almeno due precedenti terapie sistemiche
• I pazienti devono essere non idonei o rifiutati per il trapianto di cellule staminali emopoietiche autologhe o allogeniche o per la terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR). Sono consentiti precedenti trapianti autologhi di cellule staminali e/o CAR-T, se ricevuti >= 3 mesi prima dell'arruolamento
• Età >= 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
• I pazienti devono avere una malattia misurabile radiograficamente mediante assorbimento standard della tomografia a emissione di positroni (PET) con almeno un sito di malattia misurato mediante valore di assorbimento standardizzato (SUV)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/mcL
• Conta piastrinica > 75.000/mcL
• Bilirubina totale =< 1,5 x il limite superiore del range normale (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) < 3 x ULN istituzionale
• Clearance della creatinina >= 60 ml/min secondo Cockcroft-Gault (verrà utilizzato il peso corporeo effettivo per stimare la clearance della creatinina)
• I pazienti devono essere disposti e in grado di comprendere e fornire il consenso informato scritto e rispettare tutte le procedure relative allo studio
• Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di utilizzare un contraccettivo ormonale (ad es. contraccettivi orali combinati, cerotto, anello vaginale, iniettabili e impianti); dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS); vasectomia o legatura delle tube; e un metodo contraccettivo efficace, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile, cappuccio cervicale, diaframma o spugna contraccettiva o astenersi dal sesso per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di tegavivint. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

La contraccezione include:

• Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
• - Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno 6 settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
• Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente
• Uso di metodi contraccettivi ormonali combinati orali (estrogeni e progesterone), iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio l'anello vaginale ormonale o la contraccezione ormonale transdermica
• I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio e non devono procreare in questo periodo. È richiesto l'uso di un preservativo anche da parte di uomini vasectomizzati al fine di impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale. Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno 6 settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile

Criteri di esclusione:

• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a tegavivint o altri agenti utilizzati nello studio
• Linfoma attivo noto del sistema nervoso centrale (SNC), storia di coinvolgimento del SNC consentito se in remissione per >= 3 mesi
• Evidenza di epatite B cronica attiva, infezione da epatite C cronica attiva
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione (ad es. potenti inibitori del CYP3A e/o farmaci concomitanti esclusi) non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con tegavivint
• Storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Malattia cardiaca non controllata clinicamente significativa e/o anomalia della ripolarizzazione cardiaca o intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec
• Malattie concomitanti non controllate incluse, ma non limitate a: infezione in corso o attiva (virale, batterica, fungina o altro)
• Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• Le donne in gravidanza e in allattamento sono escluse da questo studio. Gli effetti di tegavivint sul feto umano in via di sviluppo possono avere effetti teratogeni o abortivi. Esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con tegavivint
• I pazienti con valori anomali della chimica sierica diversi dai limiti specifici sopra descritti, che a parere dello sperimentatore sono considerati clinicamente significativi, devono essere discussi con il supervisore medico prima di essere arruolati nello studio

• Anamnesi personale di malignità eccetto:

  • Neoplasia intraepiteliale cervicale;
  • Carcinoma basocellulare della pelle;
  • Carcinoma prostatico localizzato trattato con antigene prostatico specifico (PSA) <1 ng/mL o carcinoma prostatico indolente non trattato
  • Neoplasia trattata con intento curativo, in remissione da almeno tre anni e considerata a basso rischio di recidiva