Účinek preemptivního etorikoxibu a dexametazonu na hojení ran a klinické parametry po operaci třetího moláru

Akutní bolest, otok a trismus jsou typickým klinickým projevem po operaci impaktovaného třetího moláru dolní čelisti. Pooperační hojení ran je regulováno aktivitou zánětlivých mediátorů a osteogenních faktorů. Ke zlepšení pooperačního klinického stavu pacientů se rutinně používají nesteroidní protizánětlivé léky, zejména inhibitory cyklooxygenázy 2 (COX-2) a glukokortikoidy. Studie ukázaly, že jak inhibitory COX-2, tak dexamethason mohou snížit počet pooperačních záchranných léků, snížit pooperační edém a zvýšit schopnost otevírání úst. Analgetická účinnost etorikoxibu (ETOX), vysoce selektivního inhibitoru COX-2, byla prokázána jako lepší ve srovnání s placebem a jinými nesteroidními protizánětlivými léky při operaci třetího moláru. Literární údaje o srovnávacím testování použití ETOX a dexametazonu (DEX) při operaci třetího moláru jsou však vzácné. Kromě toho nebyly provedeny žádné studie se 7denním sledováním. Předklinické studie naznačují, že inhibitory COX-2 a DEX mohou negativně ovlivnit časné hojení ran snížením regulace mediátorů, jako jsou COX-2, prostaglandin E2 (PGE2), alkalická fosfatáza (ALP), transkripční faktor 2 (RUNX2). a osteokalcin (OCN). Specializované pro-rozlišovací lipidové mediátory jsou důležité pro fázi řešení zánětlivého procesu a hojení ran. Podle studií na zvířatech má maresin 1 (MAR1) důležitou roli při snižování poúrazové bolesti a hojení kostí, takže exprese tohoto mediátoru může být významná pro indikaci průběhu pooperačního hojení ran. V současné literatuře nejsou k dispozici žádné údaje o mediátorech časného hojení kostí ze slin po preemptivním použití ETOX a DEX při odstranění třetího moláru dolní čelisti. Navíc korelace těchto markerů, stejně jako mediátorů zánětlivých slin s klinickými parametry, může být důležitá pro potenciální vývoj budoucích unikátních protokolů pro premedikaci v chirurgii třetího moláru.

Primárním cílem výzkumu bude zhodnotit hladinu mediátorů zánětu a časného hojení ran (COX-2, PGE2, ALP, RUNX2, OCN, MAR1) ve vzorcích slin získaných od systémově zdravých pacientů vyžadujících impaktovanou extrakci třetího moláru dolní čelisti, v podmínkách 1-preventivního jednorázového perorálního podání ETOX 90 mg; 2-preemptivní jednorázová dávka DEX 4 mg intramuskulárně a 3-žádná premedikace. Sekundární výstupy budou zahrnovat korelaci uvedených mediátorů slin s pooperačními klinickými parametry, jako je bolest, otok a trismus. Dále bude zaznamenán příjem záchranné medikace, spokojenost pacienta s léčbou a výskyt potenciálních nežádoucích účinků.

Prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná, dvojitě zaslepená klinická studie s paralelními skupinami bude provedena na katedře ústní chirurgie a laboratoři základních věd, School of Dental Medicine, University of Belgrade, Srbsko. Výzkum bude proveden podle pokynů CONSORT podle Helsinské deklarace. Subjekty, které vyžadují jednostrannou plně zasaženou extrakci třetího moláru dolní čelisti, budou podrobeny screeningu na způsobilost. Po splnění kritérií pro zařazení dostanou účastníci slovní a písemné informace o cílech studie, protokolu a také o možných rizicích a přínosech studie. Do studie budou zařazeni pouze způsobilí subjekty, které souhlasí s poskytnutými informacemi a podepíší formulář informovaného souhlasu. Celkem bude zahrnuto 90 pacientů (n=30). Počítačově generovaná blokovaná randomizace s alokačním poměrem 1:1:1 (velikost bloku 6) bude provedena výzkumníkem nezařazeným do studie (Microsoft Excel, verze 2016). Pro utajení přidělení budou papíry obsahující kód přidělené skupiny (skupina 1-ETOX; skupina 2-DEX; 3-kontrolní skupina) postupně baleny do neprůhledných obálek a zapečetěny. Hodinu před intervencí stejný nezávislý výzkumník rozlepí následující obálku a v závislosti na studijní skupině podá ETOX v rozmazané plastové nádobě (skupina ETOX), DEX v nespecifikované injekční stříkačce (skupina DEX) nebo poskytne písemnou informaci o používání studených zábalů v pooperačním období (kontrolní skupina). Pacienti nebudou znát generikum a obchodní název léků, ale budou upozorněni, že léky jsou registrované a na trhu. Přidělení bude skryto až do dokončení analýzy dat. Chirurg, který bude provádět všechny zákroky, a výzkumník, který bude shromažďovat data, budou maskováni před přidělením pacientů.

Po náboru budou od všech zahrnutých pacientů získány údaje o věku (roky), pohlaví a kouření (nekouří, ≤10/den nebo >10/den). Během stejné návštěvy bude naplánován chirurgický zákrok a poloha třetího moláru bude odhadnuta na panoramatických rentgenových snímcích podle klasifikace Pell a Gregory a Winter. Vstupní vyšetření, předoperační, perioperační a následná měření provede jeden zaslepený klinik.

Při druhé studijní návštěvě, jednu hodinu před chirurgickým zákrokem, budou pacienti instruováni, aby zaznamenali míru bolesti, kterou v tu chvíli pociťovali, na 10 cm dlouhé vizuální analogové škále (VAS), kde 0 znamená žádnou bolest a 10 představuje největší bolest, jakou kdy cítili. Pacientům bude také poskytnuta 6-bodová slovní hodnotící stupnice bolesti (VRS), která dokumentuje aktuální bolest (1 – žádná bolest; 2 – mírná bolest; 3 – střední bolest; 4 – silná bolest; 5 – velmi silná bolest; 6-nejhorší možná bolest). Navíc základní měření maximální vzdálenosti mezi řezáky a lalůčkem-pogonionem na straně extrakčního třetího moláru v milimetrech budou získána měkkým páskovým metrem. Poté, 1 hodinu před operací, pacienti dostanou: jednorázovou dávku ETOX 90 mg (Etoxib®, KRKA, Novo Mesto, Slovinsko) perorálně (skupina ETOX); jednorázová dávka DEX 4 mg (Dexason®, Galenika, Bělehrad, Srbsko) do deltového svalu (skupina DEX); žádná premedikace (kontrolní skupina).

Po regionálních blokádách dolních alveolárních, lingválních a bukálních nervů s lokálním anestetikem sestávajícím ze 4 % artikain hydrochloridu s 1:100 000 adrenalinem (Septanest®, Septodont, Saint-Maur-des-Fosses, Francie), chirurgické odstranění zasažené dolní čelisti moláru se provede podle techniky dříve popsané v literatuře: po elevaci chlopně v plné tloušťce se provede odstranění kosti rotačními nástroji za sterilního proplachování fyziologickým roztokem. K extrakci zubu se použijí nástroje jako páky a v případě potřeby se provede separace zubů. Po extrakci zubu a vyhlazení okrajů kostí bude rána primárně sešita. Všechny chirurgické zákroky bude provádět jeden zkušený orální chirurg maskovaný do alokační skupiny. Peroperačně bude registrována doba trvání intervence (min), množství použitého roztoku lokálního anestetika (ml), separace zubů, pokud byla provedena, a případné komplikace, jako je poškození dolních alveolárních cév.

Po zákroku bude pacientům doporučeno, aby si vzali záchrannou medikaci, pokud se bolest kdykoli objeví. Režim 500 mg paracetamolu bude předepsán jako únikové analgetikum (Paracetamol®, Galenika, Bělehrad, Srbsko) s pokyny nepřekračovat maximální doporučenou denní dávku (4000 mg). Dále budou předepsána antibiotika: amoxicilin 500 mg nebo klindamycin 600 mg v případě přecitlivělosti na penicilin, třikrát denně po dobu 5 dnů. Poté dostanou všichni pacienti písemné hygienicko-dietní pokyny s doporučením pečlivého udržování ústní hygieny, měkké stravy, vyhýbání se výplachům úst, kouření, teplým jídlům a horkým nápojům. Dodatečné informace pro kontrolní skupinu budou zahrnovat opakované použití studených zábalů s 20minutovou pauzou a budou předloženy pacientům před operací.

Po operaci dostanou pacienti předem připravený deník, který si vezme domů, obsahující pole pro registraci záchranného analgetika (každý čas podání, číslo režimu a dávku) a seznam nejčastějších nežádoucích příhod (bolesti hlavy, nevolnost, zvracení, vertigo, nespavost, horečka), s pokyny ke kontrole některého z uvedených nebo zapsat jakékoli jiné, pokud se vyskytly. Kromě toho budou pacienti instruováni, aby zaznamenali intenzitu bolesti na VAS a VRS 2 hodiny, 4 hodiny, 6 hodin, 8 hodin, 10 hodin, 12 hodin a 72 hodin po operaci, stejně jako v každém případě podání záchranné medikace.

Kontrolní kontroly budou naplánovány na 24 hodin, 48 hodin a 7 dní po operaci. Při každém kontrolním vyšetření bude použita 5bodová Likertova škála k posouzení spokojenosti pacienta v příslušném čase. Bude položena následující otázka: „Jak jste v tuto chvíli spokojeni s impaktovanou operací třetího moláru dolní čelisti?“ a možné odpovědi budou: „5-velmi spokojen“, „4-spokojen“, „3-neutrální“ , "2-nespokojen" a "1-velmi nespokojen". Po shromáždění odpovědí z každé kontrolní návštěvy bude vypočítána průměrná spokojenost pacienta s léčbou. Během každé návštěvy kontrolní studie bude na VAS a VRS zaznamenána závažnost bolesti pociťované v daném okamžiku. Bude měřena maximální vzdálenost mezi řezáky a lobule-pogonion na operované straně. Navíc při 7denní kontrole bude od pacientů získán deník s sebou domů.

Vzorky obsahující 0,5 ml nestimulovaných slin budou odebírány ze dna úst pomocí 2 ml plastové injekční stříkačky a tupé jehly o tloušťce 18 Gauge ve čtyřech časových bodech: hodinu před operací, ihned, 48 hodin a 7 dní po operaci. chirurgická operace. Vzorky slin budou odebírány do sterilních plastových zkumavek, které jsou předem naplněny tekutinou, která zabraňuje degradaci RNA, a skladovány při -80 stupních Celsia až do laboratorní analýzy.

Budou provedeny laboratorní postupy s cílem posoudit úroveň relativní genové i proteinové exprese zánětlivých (COX-2, PGE2) mediátorů a mediátorů časného hojení ran (RUNX2, ALP, OCN, MAR1) u testovaných skupin v různých časových bodech zájem. Po izolaci RNA a získání komplementární DNA (podle pokynů výrobce) bude vyhodnocena relativní genová exprese COX-2, PGE2, RUNX2, ALP a OCN pomocí testu polymerázové řetězové reakce v reálném čase. Proteinová exprese PGE2 a MAR1 bude prováděna enzymatickým imunosorbentním testem (ELISA).

Statistická analýza bude provedena ve statistickém balíčku SPSS, verze 22.0 (SPSS, Inc. Chicago). Data budou prezentována jako průměr, směrodatná odchylka, medián, maximální a minimální hodnoty, procenta. V závislosti na distribuci dat budou provedeny příslušné parametrické nebo neparametrické testy. K určení prediktorů zjištěných meziskupinových rozdílů budou provedeny regresní modely. Hladina významnosti bude stanovena na 0,05.