METabolický PROFIL hepatokarcinomu a nádorů pankreatu (PROMETHEP)

Primární jaterní nádory (hepatocelulární karcinom (HCC)) a nádory pankreatu (pankreatický adenokarcinom (ADKP); pankreatické neuroendokrinní tumory (NET)) jsou nejčastějšími zhoubnými nádory hepatobiliopankreatického systému a představují závažný problém veřejného zdraví. Jedna z hlavních linií výzkumu těchto nádorů spočívá ve včasné identifikaci prognostických a teranostických faktorů, aby se léčba pacientů co nejvíce přiblížila specifikům jejich patologie. Tato identifikace v současné době v každodenní klinické praxi velmi chybí. Na rozdíl od toho, co se dělá pro jiné typy neoplastických patologií, jako je rakovina prsu, je léčba primárních nádorů jater a pankreatu stále často založena na doporučeních založených na existenci rudimentárních prognostických a teranostických markerů, které dostatečně věrně neodrážejí heterogenitu biologie nádoru. Je proto nezbytné identifikovat nové, relevantnější markery, aby bylo možné optimalizovat léčbu těchto pacientů v každodenní praxi.

Metabolické přeprogramování je nyní považováno za základní charakteristiku rakovinných buněk, které jim umožňuje podporovat a udržovat jejich proliferaci a růst nádorů. Takové metabolické přeprogramování vyžaduje modifikaci několika energetických drah, z nichž nejčastěji uznávaný je posun od energetického metabolismu založeného na oxidativní fosforylaci k energetickému metabolismu založenému na glykolýze, a to i za aerobních podmínek (Warburgův efekt). Nedávno byly identifikovány další metabolické cesty, jako je zvýšená glutaminolýza. V této souvislosti jsme předpokládali, že spotřeba živin nádorovou buňkou se významně liší od spotřeby normální buňky, aby se podpořily její zvýšené energetické potřeby, a že toto důležité a specifické metabolické přeprogramování bude korelovat s histoprognostickým a teranostickým faktory těchto nádorů. V rámci ADKP byly popsány 2 molekulární podtypy: velmi agresivní, „bazální“ podtyp se zvýšeným glykolytickým metabolismem a metastatickými vlastnostmi a „klasický“ podtyp, lépe diferencovaný s lepší prognózou. Identifikace těchto podtypů je v současné době možná pouze pomocí RNA-seq, což je technologie, která se běžně nepoužívá. Podobně se zdá, že metabolismus definuje podskupinu agresivních NET. NET s vysokou absorpcí glukózy, viditelné na 18FDG PET-CT skenu, mají horší prognózu. Tento typ vyšetření také ukázal, že u těchto nádorů existuje prostorová metabolická heterogenita (primární nádor vs. metastáza) a časová metabolická heterogenita, která koreluje s prognózou.

Předběžné analýzy provedené různými partnery v roce 2019 umožnily charakterizovat metabolické signatury řady resekovaných HCC a ADKP pomocí technologické platformy Metafora biosystems.

Tyto signatury odrážejí metabolický program charakteristický pro tyto nádory, který odhaluje silná specifika. Podobně byl u HCC identifikován kandidátský podpis korelující s přítomností mikroskopické vaskulární invaze a úroveň aktivace glykolýzy a glutaminolýzy některými buňkami ADKP se také jeví jako znak zájmu vis-à-vis agresivitě této rakoviny.

Vzhledem k tomu, že tyto výsledky byly získány na chirurgických resekčních částech, současný projekt se proto zaměří na potvrzení proveditelnosti včasné identifikace specifických prognostických a teranostických metabolických signatur, na bioptických vzorcích nebo cirkulujících krvinkách.

Tato multicentrická studie zahrnuje 300 pacientů (100 pacientů pro každý typ nádoru) a jejím cílem je identifikovat prognostický metabolický podpis ze vzorků nádorové tkáně HCC, ADKP a NET pankreatu.