METabool PROFIEL van hepatocarcinoom en pancreastumoren (PROMETHEP)

Primaire levertumoren (hepatocellulair carcinoom (HCC)) en pancreastumoren (pancreasadenocarcinoom (ADKP); pancreas neuro-endocriene tumoren (NET's)) zijn de meest voorkomende kwaadaardige tumoren van het hepatobiliopancreatische systeem en vormen een groot probleem voor de volksgezondheid. Een van de belangrijkste onderzoekslijnen voor deze tumoren bestaat uit de vroege identificatie van prognostische en therapeutische factoren om de behandeling van patiënten zo goed mogelijk aan te passen aan de specifieke kenmerken van hun pathologie. Deze identificatie ontbreekt momenteel hard in de dagelijkse klinische praktijk. Dus, in tegenstelling tot wat wordt gedaan voor andere soorten neoplastische pathologieën zoals borstkanker, is de behandeling van primaire lever- en pancreastumoren nog steeds vaak gebaseerd op aanbevelingen op basis van het bestaan ​​van rudimentaire prognostische en theranostische markers die de heterogeniteit van tumor biologie. Het is daarom essentieel om nieuwe, meer relevante markers te identificeren om de behandeling van deze patiënten in de dagelijkse praktijk te optimaliseren.

Metabole herprogrammering wordt nu erkend als een essentieel kenmerk van kankercellen, waardoor ze hun proliferatie en tumorgroei kunnen voeden en behouden. Dergelijke metabole herprogrammering vereist aanpassing van verschillende energieroutes, waarvan de meest algemeen erkende de verschuiving is van energiemetabolisme op basis van oxidatieve fosforylering naar energiemetabolisme op basis van glycolyse, zelfs onder aërobe omstandigheden (Warburg-effect). Andere metabole routes zoals verhoogde glutaminolyse zijn onlangs geïdentificeerd. In deze context veronderstelden we dat de consumptie van voedingsstoffen door de tumorcel aanzienlijk verschilt van die van de normale cel om zijn verhoogde energiebehoefte te ondersteunen, en dat deze belangrijke en specifieke metabolische herprogrammering gecorreleerd zou zijn met de histoprognostische en theranostische factoren van deze tumoren. Binnen ADKP's zijn 2 moleculaire subtypes beschreven: een zeer agressief, "basaalachtig" subtype met verhoogd glycolytisch metabolisme en metastatische eigenschappen en een "klassiek" subtype, beter gedifferentieerd met een betere prognose. De identificatie van deze subtypen is momenteel alleen mogelijk met RNA-seq, een technologie die niet routinematig wordt toegepast. Evenzo lijkt metabolisme een subgroep van agressieve NET's te definiëren. NET's met een hoge glucoseopname, zichtbaar op 18FDG PET-CT-scan, hebben inderdaad een slechtere prognose. Dit type onderzoek toonde ook aan dat er ruimtelijke metabole heterogeniteit was (primaire tumor vs. metastase) en temporele metabole heterogeniteit in deze tumoren en dat de laatste gecorreleerd was met de prognose.

Voorlopige analyses uitgevoerd door de verschillende partners in 2019 maakten het mogelijk om de metabole kenmerken van een reeks gereseceerde HCC en ADKP te karakteriseren met behulp van het technologische platform van Metafora biosystems.

Deze handtekeningen weerspiegelen een metabolisch programma dat kenmerkend is voor deze tumoren, die sterke specificiteiten onthullen. Evenzo is een kandidaatsignatuur geïdentificeerd die correleert met de aanwezigheid van microscopische vasculaire invasie in HCC, en het niveau van activering van glycolyse en glutaminolyse door sommige ADKP-cellen lijkt ook een interessante eigenschap te zijn met betrekking tot de agressiviteit van deze kanker.

Aangezien deze resultaten werden verkregen op onderdelen van chirurgische resectie, zal het huidige project ernaar streven om de haalbaarheid te bevestigen van het vroegtijdig identificeren van specifieke prognostische en theranostische metabole kenmerken, op basis van biopsiemonsters of circulerende bloedcellen.

Deze multicenter studie omvat 300 patiënten (100 patiënten voor elk tumortype) en heeft tot doel een prognostische metabole signatuur te identificeren uit tumorweefselmonsters van HCC, ADKP en pancreas-NET's.