PROFIL MÉTabolique des hépatocarcinomes et des tumeurs pancréatiques (PROMETHEP)

Les tumeurs primitives du foie (carcinome hépatocellulaire (CHC)) et des tumeurs pancréatiques (adénocarcinome pancréatique (ADKP) ; tumeurs neuroendocrines pancréatiques (TNE)) sont les tumeurs malignes les plus fréquentes du système hépatobiliopancréatique et représentent un enjeu majeur de santé publique. L'un des principaux axes de recherche pour ces tumeurs consiste en l'identification précoce de facteurs pronostiques et théranostiques pour adapter au plus près la prise en charge des patients aux spécificités de leur pathologie. Cette identification fait actuellement cruellement défaut dans la pratique clinique quotidienne. Ainsi, contrairement à ce qui se fait pour d'autres types de pathologies néoplasiques comme le cancer du sein, la prise en charge des tumeurs primitives du foie et du pancréas repose encore souvent sur des recommandations fondées sur l'existence de marqueurs pronostiques et théranostiques rudimentaires ne reflétant pas suffisamment fidèlement l'hétérogénéité des biologie tumorale. Il est donc essentiel d'identifier de nouveaux marqueurs plus pertinents afin d'optimiser la prise en charge de ces patients en pratique quotidienne.

La reprogrammation métabolique est désormais reconnue comme une caractéristique essentielle des cellules cancéreuses, leur permettant d'alimenter et d'entretenir leur prolifération et leur croissance tumorale. Une telle reprogrammation métabolique nécessite la modification de plusieurs voies énergétiques, la plus communément reconnue étant le passage d'un métabolisme énergétique basé sur la phosphorylation oxydative à un métabolisme énergétique basé sur la glycolyse, même en conditions aérobies (effet Warburg). D'autres voies métaboliques telles que l'augmentation de la glutaminolyse ont récemment été identifiées. Dans ce contexte, nous avons émis l'hypothèse que la consommation de nutriments par la cellule tumorale diffère significativement de celle de la cellule normale afin de supporter ses besoins énergétiques accrus, et que cette reprogrammation métabolique importante et spécifique serait corrélée avec l'histo-pronostic et le théranostic facteurs de ces tumeurs. Au sein des ADKP, 2 sous-types moléculaires ont été décrits : un sous-type « basal-like » très agressif avec un métabolisme glycolytique accru et des propriétés métastatiques et un sous-type « classique », mieux différencié avec un meilleur pronostic. L'identification de ces sous-types n'est actuellement possible que par RNA-seq, une technologie non pratiquée en routine. De même, le métabolisme semble définir un sous-groupe de TNE agressifs. En effet, les TNE à forte captation de glucose, visibles au scanner TEP-TDM au 18FDG, ont un moins bon pronostic. Ce type d'examen a également montré qu'il existait une hétérogénéité métabolique spatiale (tumeur primitive vs métastase) et une hétérogénéité métabolique temporelle dans ces tumeurs et que cette dernière était corrélée au pronostic.

Des analyses préliminaires menées par les différents partenaires en 2019 ont permis de caractériser les signatures métaboliques d'une série de CHC et d'ADKP réséqués grâce à la plateforme technologique de Metafora biosystems.

Ces signatures reflètent un programme métabolique caractéristique de ces tumeurs, qui révèlent de fortes spécificités. De même, une signature candidate corrélée à la présence d'invasion vasculaire microscopique a été identifiée dans le CHC, et le niveau d'activation de la glycolyse et de la glutaminolyse par certaines cellules ADKP apparaît également comme un trait d'intérêt vis-à-vis de l'agressivité de ce cancer.

Ces résultats ayant été obtenus sur des pièces de résection chirurgicale, le projet en cours visera donc à confirmer la faisabilité de l'identification précoce de signatures métaboliques pronostiques et théranostiques spécifiques, sur des prélèvements biopsiques ou des cellules sanguines circulantes.

Cette étude multicentrique inclut 300 patients (100 patients pour chaque type de tumeur) et vise à identifier une signature métabolique pronostique à partir d'échantillons de tissus tumoraux de CHC, d'ADKP et de TNE pancréatiques.