METabolisk PROFIL av hepatokarcinom och bukspottkörteltumörer (PROMETHEP)

Primära levertumörer (hepatocellulärt karcinom (HCC)) och bukspottkörteltumörer (adenokarcinom i bukspottkörteln (ADKP); pankreatiska neuroendokrina tumörer (NET)) är de vanligaste maligna tumörerna i hepatobilopankreatiska systemet och representerar ett stort folkhälsoproblem. En av huvudlinjerna i forskningen för dessa tumörer består i tidig identifiering av prognostiska och teranostiska faktorer för att anpassa behandlingen av patienter så nära som möjligt till deras patologis specifika egenskaper. Denna identifiering saknas för närvarande starkt i den dagliga kliniska praktiken. Till skillnad från vad som görs för andra typer av neoplastiska patologier såsom bröstcancer, är hanteringen av primära lever- och pankreatumörer fortfarande ofta baserad på rekommendationer baserade på förekomsten av rudimentära prognostiska och teranostiska markörer som inte tillräckligt troget återspeglar heterogeniteten hos tumörbiologi. Det är därför viktigt att identifiera nya, mer relevanta markörer för att optimera hanteringen av dessa patienter i den dagliga praktiken.

Metabolisk omprogrammering är nu erkänt som en väsentlig egenskap hos cancerceller, vilket gör det möjligt för dem att driva och behålla sin proliferation och tumörtillväxt. Sådan metabolisk omprogrammering kräver modifiering av flera energivägar, den vanligaste är övergången från energimetabolism baserad på oxidativ fosforylering till energimetabolism baserad på glykolys, även under aeroba förhållanden (Warburg-effekten). Andra metabola vägar såsom ökad glutaminolys har nyligen identifierats. I detta sammanhang antog vi att tumörcellens konsumtion av näringsämnen skiljer sig avsevärt från den normala cellens för att stödja dess ökade energibehov, och att denna viktiga och specifika metaboliska omprogrammering skulle vara korrelerad med den histoprognostiska och theranostiska faktorer av dessa tumörer. Inom ADKPs har 2 molekylära subtyper beskrivits: en mycket aggressiv, "basal-liknande" subtyp med ökad glykolytisk metabolism och metastaserande egenskaper och en "klassisk" subtyp, bättre differentierad med bättre prognos. Identifieringen av dessa subtyper är för närvarande endast möjlig med RNA-seq, en teknik som inte praktiseras rutinmässigt. På samma sätt verkar metabolism definiera en undergrupp av aggressiva NET. Faktum är att NET med högt glukosupptag, synligt på 18FDG PET-CT-skanning, har en sämre prognos. Denna typ av undersökning visade också att det fanns rumslig metabolisk heterogenitet (primär tumör vs metastaser) och temporal metabol heterogenitet i dessa tumörer och att den senare var korrelerad med prognos.

Preliminära analyser genomförda av de olika partnerna under 2019 gjorde det möjligt att karakterisera de metaboliska signaturerna för en serie av resekerade HCC och ADKP med hjälp av Metafora biosystems teknologiska plattform.

Dessa signaturer återspeglar ett metaboliskt program som är karakteristiskt för dessa tumörer, som avslöjar starka specificiteter. På liknande sätt har en kandidatsignatur som korrelerar med närvaron av mikroskopisk vaskulär invasion identifierats i HCC, och nivån av aktivering av glykolys och glutaminolys av vissa ADKP-celler framstår också som ett drag av intresse i förhållande till denna cancers aggressivitet.

Eftersom dessa resultat erhölls på kirurgiska resektionsdelar, kommer det aktuella projektet därför att syfta till att bekräfta genomförbarheten av att identifiera specifika prognostiska och teranostiska metaboliska signaturer tidigt, vid biopsiprovtagning eller cirkulerande blodkroppar.

Denna multicenterstudie omfattar 300 patienter (100 patienter för varje tumörtyp) och syftar till att identifiera en prognostisk metabolisk signatur från tumörvävnadsprover av HCC, ADKP och pankreatiska NET.