PERFIL METABÓLICO DO HEPATOCARCINOMA E TUMORES DO PÂNCREAS (PROMETHEP)

Os tumores hepáticos primários (carcinoma hepatocelular (HCC)) e os tumores pancreáticos (adenocarcinoma pancreático (ADKP); tumores neuroendócrinos pancreáticos (NETs)) são os tumores malignos mais frequentes do sistema hepatobiliopancreático e representam um importante problema de saúde pública. Uma das principais linhas de pesquisa destes tumores consiste na identificação precoce de fatores prognósticos e teranósticos para adequar o manejo dos pacientes o mais próximo possível às especificidades de sua patologia. Atualmente, essa identificação é extremamente carente na prática clínica diária. Assim, ao contrário do que se faz para outros tipos de patologias neoplásicas como o câncer de mama, o manejo dos tumores primários do fígado e do pâncreas ainda é muitas vezes baseado em recomendações baseadas na existência de marcadores prognósticos e teranósticos rudimentares que não refletem com suficiente fidelidade a heterogeneidade de biologia tumoral. Portanto, é essencial identificar novos marcadores mais relevantes para otimizar o manejo desses pacientes na prática diária.

A reprogramação metabólica é agora reconhecida como uma característica essencial das células cancerígenas, permitindo-lhes alimentar e manter a sua proliferação e crescimento tumoral. Essa reprogramação metabólica requer modificação de várias vias energéticas, sendo a mais comumente reconhecida a mudança do metabolismo energético baseado na fosforilação oxidativa para o metabolismo energético baseado na glicólise, mesmo sob condições aeróbicas (efeito Warburg). Outras vias metabólicas, como o aumento da glutaminólise, foram recentemente identificadas. Nesse contexto, levantamos a hipótese de que o consumo de nutrientes pela célula tumoral difere significativamente do da célula normal para suprir suas necessidades energéticas aumentadas, e que essa importante e específica reprogramação metabólica estaria correlacionada com o prognóstico histoprognóstico e teranóstico fatores desses tumores. Dentro ADKPs, 2 subtipos moleculares foram descritos: um subtipo muito agressivo, "basal-like", com aumento do metabolismo glicolítico e propriedades metastáticas e um subtipo "clássico", melhor diferenciado com melhor prognóstico. A identificação desses subtipos atualmente só é possível por RNA-seq, tecnologia não praticada rotineiramente. Da mesma forma, o metabolismo parece definir um subgrupo de NETs agressivos. De fato, TNEs com alta captação de glicose, visíveis na 18FDG PET-CT, têm pior prognóstico. Este tipo de exame também mostrou que havia heterogeneidade metabólica espacial (tumor primário vs. metástase) e heterogeneidade metabólica temporal nestes tumores e que esta última estava correlacionada com o prognóstico.

As análises preliminares realizadas pelos vários parceiros em 2019 permitiram caracterizar as assinaturas metabólicas de uma série de CHC e ADKP ressecados utilizando a plataforma tecnológica da Metafora biosystems.

Estas assinaturas refletem um programa metabólico característico destes tumores, que revelam fortes especificidades. Da mesma forma, uma assinatura candidata correlacionada com a presença de invasão vascular microscópica foi identificada no CHC, e o nível de ativação da glicólise e glutaminólise por algumas células ADKP também aparece como um traço de interesse em relação à agressividade desse câncer.

Como esses resultados foram obtidos em peças de ressecção cirúrgica, o projeto atual terá como objetivo confirmar a viabilidade de identificar precocemente assinaturas metabólicas prognósticas e teranósticas específicas, em amostras de biópsia ou células sanguíneas circulantes.

Este estudo multicêntrico inclui 300 pacientes (100 pacientes para cada tipo de tumor) e visa identificar uma assinatura metabólica prognóstica a partir de amostras de tecido tumoral de HCC, ADKP e NETs pancreáticos.