METabolisk PROFIL af hepatokarcinom og bugspytkirteltumorer (PROMETHEP)

Primære levertumorer (hepatocellulært karcinom (HCC)) og bugspytkirteltumorer (adenocarcinom i bugspytkirtlen (ADKP); pancreas neuroendokrine tumorer (NETs)) er de hyppigste maligne tumorer i hepatobilopancreassystemet og repræsenterer et stort folkesundhedsproblem. En af hovedlinjerne i forskningen for disse tumorer består i tidlig identifikation af prognostiske og theranostiske faktorer for at tilpasse behandlingen af ​​patienter så tæt som muligt til deres patologis specificitet. Denne identifikation mangler i øjeblikket stærkt i den daglige kliniske praksis. I modsætning til hvad der gøres for andre typer neoplastiske patologier såsom brystkræft, er håndteringen af ​​primære lever- og bugspytkirteltumorer stadig ofte baseret på anbefalinger baseret på eksistensen af ​​rudimentære prognostiske og teranostiske markører, som ikke tilstrækkeligt trofast afspejler heterogeniteten af tumorbiologi. Det er derfor væsentligt at identificere nye, mere relevante markører for at optimere håndteringen af ​​disse patienter i den daglige praksis.

Metabolisk omprogrammering er nu anerkendt som et væsentligt kendetegn ved kræftceller, hvilket giver dem mulighed for at brænde og opretholde deres spredning og tumorvækst. En sådan metabolisk omprogrammering kræver modifikation af flere energiveje, hvor den mest almindeligt anerkendte er skiftet fra energimetabolisme baseret på oxidativ phosphorylering til energimetabolisme baseret på glykolyse, selv under aerobe forhold (Warburg-effekten). Andre metaboliske veje såsom øget glutaminolyse er for nylig blevet identificeret. I denne sammenhæng antog vi, at tumorcellens forbrug af næringsstoffer adskiller sig væsentligt fra den normale celles for at understøtte dens øgede energibehov, og at denne vigtige og specifikke metaboliske omprogrammering ville være korreleret med den histo-prognostiske og theranostiske faktorer af disse tumorer. Inden for ADKP'er er 2 molekylære subtyper blevet beskrevet: en meget aggressiv, "basal-lignende" subtype med øget glykolytisk metabolisme og metastatiske egenskaber og en "klassisk" subtype, bedre differentieret med bedre prognose. Identifikationen af ​​disse undertyper er i øjeblikket kun mulig med RNA-seq, en teknologi, der ikke praktiseres rutinemæssigt. På samme måde ser stofskiftet ud til at definere en undergruppe af aggressive NET. Faktisk har NET med høj glukoseoptagelse, synlig på 18FDG PET-CT-scanning, en dårligere prognose. Denne type undersøgelse viste også, at der var rumlig metabolisk heterogenitet (primær tumor vs. metastase) og tidsmæssig metabolisk heterogenitet i disse tumorer, og at sidstnævnte var korreleret med prognose.

Foreløbige analyser udført af de forskellige partnere i 2019 gjorde det muligt at karakterisere de metaboliske signaturer af en række resekerede HCC og ADKP ved hjælp af Metafora biosystems teknologiske platform.

Disse signaturer afspejler et metabolisk program, der er karakteristisk for disse tumorer, som afslører stærke specificiteter. Tilsvarende er en kandidatsignatur, der korrelerer med tilstedeværelsen af ​​mikroskopisk vaskulær invasion, blevet identificeret i HCC, og niveauet af aktivering af glykolyse og glutaminolyse af nogle ADKP-celler fremstår også som et træk af interesse i forhold til aggressiviteten af ​​denne cancer.

Da disse resultater blev opnået på kirurgiske resektionsdele, vil det aktuelle projekt derfor sigte mod at bekræfte gennemførligheden af ​​at identificere specifikke prognostiske og theranostiske metaboliske signaturer tidligt ved biopsiprøvetagning eller cirkulerende blodceller.

Denne multicenterundersøgelse omfatter 300 patienter (100 patienter for hver tumortype) og har til formål at identificere en prognostisk metabolisk signatur fra tumorvævsprøver af HCC, ADKP og pancreas NET'er.