STOFFWECHSELPROFIL von Hepatokarzinom und Pankreastumoren (PROMETHEP)

Primäre Lebertumoren (hepatozelluläres Karzinom (HCC)) und Bauchspeicheldrüsentumoren (Pankreas-Adenokarzinom (ADKP); neuroendokrine Pankreastumoren (NETs)) sind die häufigsten bösartigen Tumoren des hepatobiliopankreatischen Systems und stellen ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit dar. Eine der Hauptforschungsrichtungen für diese Tumoren besteht in der frühen Identifizierung von prognostischen und theranostischen Faktoren, um die Behandlung von Patienten so genau wie möglich an die Besonderheiten ihrer Pathologie anzupassen. Diese Identifikation fehlt derzeit im klinischen Alltag schmerzlich. Daher basiert die Behandlung von primären Leber- und Bauchspeicheldrüsentumoren, anders als bei anderen Arten von neoplastischen Pathologien wie Brustkrebs, immer noch oft auf Empfehlungen, die auf der Existenz rudimentärer prognostischer und theranostischer Marker beruhen, die die Heterogenität von nicht ausreichend genau widerspiegeln Tumorbiologie. Es ist daher unerlässlich, neue, relevantere Marker zu identifizieren, um das Management dieser Patienten in der täglichen Praxis zu optimieren.

Die metabolische Reprogrammierung wird heute als ein wesentliches Merkmal von Krebszellen anerkannt, das es ihnen ermöglicht, ihre Proliferation und ihr Tumorwachstum zu fördern und aufrechtzuerhalten. Eine solche metabolische Reprogrammierung erfordert die Modifikation mehrerer Energiewege, wobei der am häufigsten anerkannte der Wechsel vom Energiestoffwechsel auf der Grundlage der oxidativen Phosphorylierung zum Energiestoffwechsel auf der Grundlage der Glykolyse ist, selbst unter aeroben Bedingungen (Warburg-Effekt). Andere Stoffwechselwege wie eine erhöhte Glutaminolyse wurden kürzlich identifiziert. In diesem Zusammenhang stellten wir die Hypothese auf, dass sich der Nährstoffverbrauch der Tumorzelle signifikant von dem der normalen Zelle unterscheidet, um ihren erhöhten Energiebedarf zu decken, und dass diese wichtige und spezifische metabolische Umprogrammierung mit der histo-prognostischen und theranostischen Korrelation korreliert Faktoren dieser Tumoren. Innerhalb der ADKPs wurden 2 molekulare Subtypen beschrieben: ein sehr aggressiver, „basalartiger“ Subtyp mit erhöhtem glykolytischen Metabolismus und metastatischen Eigenschaften und ein „klassischer“ Subtyp, besser differenziert mit besserer Prognose. Die Identifizierung dieser Subtypen ist derzeit nur durch RNA-seq möglich, eine Technologie, die nicht routinemäßig praktiziert wird. In ähnlicher Weise scheint der Stoffwechsel eine Untergruppe aggressiver NETs zu definieren. Tatsächlich haben NETs mit hoher Glukoseaufnahme, die auf einem 18FDG-PET-CT-Scan sichtbar sind, eine schlechtere Prognose. Diese Art der Untersuchung zeigte auch, dass bei diesen Tumoren eine räumliche metabolische Heterogenität (Primärtumor vs. Metastasierung) und eine zeitliche metabolische Heterogenität bestanden und letztere mit der Prognose korreliert war.

Vorläufige Analysen, die von den verschiedenen Partnern im Jahr 2019 durchgeführt wurden, ermöglichten die Charakterisierung der metabolischen Signaturen einer Reihe von resezierten HCC und ADKP unter Verwendung der technologischen Plattform von Metafora biosystems.

Diese Signaturen spiegeln ein für diese Tumoren charakteristisches Stoffwechselprogramm wider, das starke Spezifitäten offenbart. In ähnlicher Weise wurde bei HCC eine Kandidatensignatur identifiziert, die mit dem Vorhandensein einer mikroskopischen Gefäßinvasion korreliert, und das Ausmaß der Aktivierung von Glykolyse und Glutaminolyse durch einige ADKP-Zellen erscheint auch als Merkmal von Interesse im Hinblick auf die Aggressivität dieses Krebses.

Da diese Ergebnisse an chirurgischen Resektionsteilen erzielt wurden, wird das aktuelle Projekt darauf abzielen, die Machbarkeit der frühen Identifizierung spezifischer prognostischer und theranostischer Stoffwechselsignaturen anhand von Biopsieproben oder zirkulierenden Blutzellen zu bestätigen.

Diese multizentrische Studie umfasst 300 Patienten (100 Patienten für jeden Tumortyp) und zielt darauf ab, eine prognostische metabolische Signatur aus Tumorgewebeproben von HCC, ADKP und pankreatischen NETs zu identifizieren.