METabolsk PROFIL av hepatokarsinom og bukspyttkjertelsvulster (PROMETHEP)

Primære levertumorer (hepatocellulært karsinom (HCC)) og bukspyttkjertelsvulster (bukspyttkjerteladenokarsinom (ADKP); pankreas nevroendokrine svulster (NETs)) er de hyppigste ondartede svulstene i hepatobilopankreassystemet og representerer et stort folkehelseproblem. En av hovedlinjene for forskning for disse svulstene består i tidlig identifisering av prognostiske og teranostiske faktorer for å tilpasse behandlingen av pasienter så nært som mulig til spesifisitetene ved deres patologi. Denne identifikasjonen mangler for tiden sårt i daglig klinisk praksis. I motsetning til det som gjøres for andre typer neoplastiske patologier som brystkreft, er behandlingen av primære lever- og bukspyttkjertelsvulster fortsatt ofte basert på anbefalinger basert på eksistensen av rudimentære prognostiske og teranostiske markører som ikke tilstrekkelig trofast reflekterer heterogeniteten til tumorbiologi. Det er derfor viktig å identifisere nye, mer relevante markører for å optimalisere håndteringen av disse pasientene i daglig praksis.

Metabolsk omprogrammering er nå anerkjent som en essensiell egenskap ved kreftceller, og lar dem gi drivstoff og opprettholde spredning og svulstvekst. Slik metabolsk omprogrammering krever modifikasjon av flere energiveier, den mest anerkjente er skiftet fra energimetabolisme basert på oksidativ fosforylering til energimetabolisme basert på glykolyse, selv under aerobe forhold (Warburg-effekten). Andre metabolske veier som økt glutaminolyse har nylig blitt identifisert. I denne sammenhengen antok vi at forbruket av næringsstoffer til svulstcellen skiller seg betydelig fra normalcellens for å støtte dens økte energibehov, og at denne viktige og spesifikke metabolske omprogrammeringen vil være korrelert med den histo-prognostiske og theranostiske faktorer av disse svulstene. Innen ADKP-er er 2 molekylære subtyper beskrevet: en svært aggressiv, "basal-lignende" subtype med økt glykolytisk metabolisme og metastatiske egenskaper og en "klassisk" subtype, bedre differensiert med bedre prognose. Identifikasjonen av disse undertypene er foreløpig bare mulig med RNA-seq, en teknologi som ikke praktiseres rutinemessig. På samme måte ser metabolisme ut til å definere en undergruppe av aggressive NET. Faktisk har NET med høyt glukoseopptak, synlig på 18FDG PET-CT-skanning, en dårligere prognose. Denne typen undersøkelser viste også at det var romlig metabolsk heterogenitet (primærtumor vs. metastase) og temporal metabolsk heterogenitet i disse svulstene og at sistnevnte var korrelert med prognose.

Foreløpige analyser utført av de ulike partnerne i 2019 gjorde det mulig å karakterisere de metabolske signaturene til en serie resekerte HCC og ADKP ved hjelp av Metafora biosystems teknologiske plattform.

Disse signaturene gjenspeiler et metabolsk program som er karakteristisk for disse svulstene, som avslører sterke spesifisiteter. Tilsvarende har en kandidatsignatur som korrelerer med tilstedeværelsen av mikroskopisk vaskulær invasjon blitt identifisert i HCC, og nivået av aktivering av glykolyse og glutaminolyse av noen ADKP-celler fremstår også som et trekk av interesse i forhold til aggressiviteten til denne kreften.

Ettersom disse resultatene ble oppnådd på kirurgiske reseksjonsdeler, vil det nåværende prosjektet derfor ta sikte på å bekrefte muligheten for å identifisere spesifikke prognostiske og teranostiske metabolske signaturer tidlig, ved biopsiprøvetaking eller sirkulerende blodceller.

Denne multisenterstudien inkluderer 300 pasienter (100 pasienter for hver tumortype) og har som mål å identifisere en prognostisk metabolsk signatur fra tumorvevsprøver av HCC, ADKP og pankreas-NET.