PROFILO METABOLICO dell'epatocarcinoma e dei tumori pancreatici (PROMETHEP)

I tumori epatici primari (carcinoma epatocellulare (HCC)) e i tumori pancreatici (adenocarcinoma pancreatico (ADKP); tumori neuroendocrini pancreatici (NET)) sono i tumori maligni più frequenti del sistema epatobiliopancreatico e rappresentano un importante problema di salute pubblica. Una delle principali linee di ricerca per questi tumori consiste nell'identificazione precoce di fattori prognostici e teranostici per adattare il più possibile la gestione dei pazienti alle specificità della loro patologia. Questa identificazione è attualmente gravemente carente nella pratica clinica quotidiana. Pertanto, a differenza di quanto si fa per altri tipi di patologie neoplastiche come il carcinoma mammario, la gestione dei tumori primitivi epatici e pancreatici è ancora spesso basata su raccomandazioni fondate sull'esistenza di rudimentali marcatori prognostici e teranostici che non riflettono in modo sufficientemente fedele l'eterogeneità delle biologia tumorale. È quindi essenziale identificare marcatori nuovi e più rilevanti al fine di ottimizzare la gestione di questi pazienti nella pratica quotidiana.

La riprogrammazione metabolica è ora riconosciuta come una caratteristica essenziale delle cellule tumorali, consentendo loro di alimentare e mantenere la loro proliferazione e crescita tumorale. Tale riprogrammazione metabolica richiede la modifica di diversi percorsi energetici, il più comunemente riconosciuto è il passaggio dal metabolismo energetico basato sulla fosforilazione ossidativa al metabolismo energetico basato sulla glicolisi, anche in condizioni aerobiche (effetto Warburg). Recentemente sono state identificate altre vie metaboliche come l'aumento della glutaminolisi. In questo contesto, abbiamo ipotizzato che il consumo di nutrienti da parte della cellula tumorale differisca significativamente da quello della cellula normale al fine di sostenere i suoi aumentati fabbisogni energetici, e che questa importante e specifica riprogrammazione metabolica sarebbe correlata con il quadro isto-prognostico e teranostico fattori di questi tumori. All'interno delle ADKP sono stati descritti 2 sottotipi molecolari: un sottotipo molto aggressivo, "simile al basale", con metabolismo glicolitico aumentato e proprietà metastatiche e un sottotipo "classico", meglio differenziato con una prognosi migliore. L'identificazione di questi sottotipi è attualmente possibile solo mediante RNA-seq, una tecnologia non praticata abitualmente. Allo stesso modo, il metabolismo sembra definire un sottogruppo di NET aggressivi. In effetti, i NET con un elevato assorbimento di glucosio, visibili alla scansione PET-TC 18FDG, hanno una prognosi peggiore. Questo tipo di esame ha anche mostrato che c'era eterogeneità metabolica spaziale (tumore primario vs. metastasi) e eterogeneità metabolica temporale in questi tumori e che quest'ultima era correlata alla prognosi.

Le analisi preliminari condotte dai vari partner nel 2019 hanno permesso di caratterizzare le firme metaboliche di una serie di HCC e ADKP resecati utilizzando la piattaforma tecnologica di Metafora biosystems.

Queste firme riflettono un programma metabolico caratteristico di questi tumori, che rivela forti specificità. Allo stesso modo, nell'HCC è stata identificata una firma candidata correlata alla presenza di invasione vascolare microscopica e anche il livello di attivazione della glicolisi e della glutaminolisi da parte di alcune cellule ADKP appare come un tratto di interesse rispetto all'aggressività di questo cancro.

Poiché questi risultati sono stati ottenuti su parti di resezione chirurgica, l'attuale progetto mirerà quindi a confermare la fattibilità dell'identificazione precoce di specifiche firme metaboliche prognostiche e teranostiche, su prelievo bioptico o cellule del sangue circolanti.

Questo studio multicentrico include 300 pazienti (100 pazienti per ogni tipo di tumore) e mira a identificare una firma metabolica prognostica da campioni di tessuto tumorale di HCC, ADKP e NET pancreatici.