Jedna vzestupná dávka FXI-GalNAc-siRNA u zdravých subjektů

Kritéria pro zařazení:

Subjekty, které splňují všechna následující kritéria, se budou moci zúčastnit studie:

1. Mužské nebo ženské subjekty ve věku 18 až 55 let včetně v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).
2. Subjekty musí být v obecně přiměřeném zdravotním stavu s klinicky nevýznamnými výsledky screeningu a přijetí (anamnéza, 12svodový elektrokardiogram (EKG), fyzikální vyšetření a laboratorní testy), jak určí zkoušející.
3. Subjekty musí mít index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18 kg/m2 nebo ≤ 32 kg/m2 při screeningu a v den -1 (přijetí).
4. Subjekty musí mít aspartáttransaminázu (AST), alanintransaminázu (ALT), celkový bilirubin (TBIL), alkalickou fosfatázu (ALP) a glukózu v horním limitu normálního rozmezí (ULN) podle referenčních laboratorních rozmezí při screeningu a 1. dni ( Přijetí); jedna opakovaná laboratorní analýza povolena podle uvážení zkoušejícího.
5. Subjekty musí mít základní plazmatické hladiny faktoru XI v normálním rozmezí podle požadavků testovací laboratoře.
6. Subjekty musí mít protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT) v rozmezí ULN podle referenčních rozmezí referenční laboratoře ve screeningu a v den -1 (přijetí); jedna opakovaná laboratorní analýza povolena podle uvážení zkoušejícího.

7. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test v moči v den -1 (přijetí), nesmí aktivně kojit nebo plánovat těhotenství během studie, a pokud nepraktikují abstinenci od heterosexuální aktivity, může vést k početí (pokud je toto preferovaný a obvyklý životní styl subjektu), musí souhlasit s používáním 2 schválených metod antikoncepce, během studie a po dobu alespoň 140 dnů po podání studijního léku ze seznamu níže:

   1. Kondom plus bránice se spermicidem se zahajuje nejméně 28 dní před podáním dávky.
   2. Kondom plus cervikální čepice nebo ženský kondom se spermicidem se začal používat nejméně 28 dní před podáním dávky.
   3. Hormonální antikoncepce (stabilní dávka po dobu 28 dnů [4 týdny] před screeningem) plus kondom.
   4. Nitroděložní tělísko (na místě 28 dní [4 týdny] před screeningem) plus kondom.
   5. Kondom plus spermicid.
   6. Partnerská vasektomie a použití bariérových metod antikoncepce (např. mužský kondom, bránice nebo houba se spermicidem).
8. Ženy ve fertilním věku musí být buď chirurgicky sterilní (částečná/totální hysterektomie, bilaterální ooforektomie) po dobu nejméně 6 měsíců potvrzených lékařskou/operační zprávou, nebo pokud lékařská/operativní zpráva není k dispozici, potvrzena folikuly stimulujícím hormonem [FSH] a 17β -estradiolové testy) nebo > 1 rok u postmenopauzálních žen potvrzených FSH a 17β-estradiolovými testy.
9. Muži musí souhlasit s používáním bariérové ​​antikoncepce (kondom s partnerkou ve fertilním věku, která používá perorální antikoncepci, hormonální náplast, implantát nebo injekci, nitroděložní tělísko nebo membránu se spermicidem) a zdržet se darování spermatu ode dne podání studovaného léku. do alespoň 140 dnů po podání studovaného léku. Po vazektomii musí muži souhlasit s použitím bariérové ​​metody (nebo partnerské bariérové ​​metody) ode dne podání studovaného léčiva do alespoň 140 dnů po podání studovaného léčiva. Abstinence jako metoda antikoncepce je přijatelná, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka studie.
10. Subjekty musí být informovány o povaze studie a musí souhlasit a musí být schopny přečíst, zkontrolovat a podepsat ICF studie před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií.

POZNÁMKA: Pokud jsou laboratorní hodnoty abnormální, mohou být testy podle uvážení zkoušejícího jednou zopakovány.

Kritéria vyloučení

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, budou vyloučeny z účasti ve studii:

1. Pacienti se známou diagnózou hemofilie C, deficitu faktoru XI nebo jiné známé krvácivé poruchy.
2. Současná nebo předchozí rakovina kromě povrchových forem nemelanomových rakovin kůže, které byly vyřešeny jasným histologickým hlášením; diabetes nebo známá diagnóza prediabetu; nebo jakákoli klinicky významná kardiovaskulární porucha (včetně poruch EKG nebo poruchy/abnormality rytmu v anamnéze), endokrinní, renální, jaterní, gastrointestinální, hematologická, respirační, dermatologická, neurologická, psychiatrická porucha, která by mohla být zkoušejícím považována za interferující s účastí ve studii, nebo jiné poruchy, o kterých se zkoušející domnívá, že by mohly narušovat účast ve studii.
3. Hypertenze, definovaná jako krevní tlak > 140/90 mmHg (2 samostatné měření s odstupem nejméně 15 minut, pokud první měření není v normálním rozmezí) při screeningu a v den -1 (přijetí).

4. Hyperlipidémie, definovaná jako:

   1. Cholesterol > 300 mg/dl.
   2. Nízkohustotní lipoproteinový cholesterol > 190 mg/dl.
   3. A/nebo triglyceridy >500 mg/dl.
5. Hemoglobin A1c (HbA1c) > 6,0 % při screeningu. Poznámka: Abnormální laboratorní hodnoty mohou být podle uvážení zkoušejícího jednou zopakovány
6. Hemoglobin méně než 12 g/dl pro ženy a méně než 13 g/dl pro muže nebo hematokrit mimo horní nebo dolní limity normálního rozmezí na referenční laboratorní rozmezí jak při screeningu, tak v den -1 (přijetí).
7. Sérový kreatinin nad ULN na referenční laboratorní rozsah při screeningu i v den -1 (přijetí).
8. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 80 ml/min/1,73 m2. Pokud není hodnota GFR poskytnuta místní laboratoří, lze ji vypočítat pomocí rovnice spolupráce epidemiologie chronického onemocnění ledvin při screeningu a 1. den (přijetí). Podle uvážení zkoušejícího je povolen jeden opakovaný test vylučující hodnoty eGFR.
9. Neochota zdržet se alkoholu po dobu 72 hodin před podáním dávky prostřednictvím EOS Visit (nebo ET).
10. Užívání léků na předpis nebo bez předpisu (kromě hormonální antikoncepce), pokud je to klinicky použitelné, včetně vitamínů, doplňků, rostlinných přípravků a léků, které prodlužují Q-vlnový interval (QT) / Q-vlnový interval korigovaný (QTc) do 7 dnů nebo 5krát déle než poločas (podle toho, co je delší) před podáním studovaného léku prostřednictvím EOS Visit (přibližně 140 dnů) nebo při ET.
11. Darování krve do 56 dnů nebo darování plazmy do 10 dnů před podáním dávky.
12. Použití živé nebo neživé vakcíny (kromě SARS-CoV-2 a chřipky) během 30 dnů před první dávkou studovaného léku nebo úmysl dostat takovou vakcínu kdykoli během studie.
13. Obdrželi zkoumanou látku v jiné klinické studii během 30 dnů před první dávkou studovaného léčiva nebo během 10krát delšího, než je poločas sloučeniny, kterou byl subjekt léčen, podle toho, co je delší.
14. Pozitivní výsledky některého z virologických testů (virus lidské imunodeficience [HIV test], virus hepatitidy B [test HBsAg] nebo virus hepatitidy C [test na protilátky proti hepatitidě C]).
15. Diagnostikován jako pozitivní na SARS-CoV-2 na základě pokynů testovacího centra pro testování SARS-CoV-2 v den -1.
16. Osobní nebo rodinná anamnéza cévních aneuryzmat a poruch.
17. Osobní nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
18. Opravený QT interval pomocí Fridericiina vzorce (> 450 ms) na základě průměru trojitého EKG.
19. Anamnéza aktivního alkoholismu nebo aktivního zneužívání drog, protože by to narušilo schopnost subjektu účastnit se studie.
20. Pozitivní screening na drogy nebo alkohol v dechu při screeningu nebo 1. dni (přijetí) a při všech návštěvách po porodu, ústní potvrzení souladu.
21. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího zkomplikoval nebo ohrozil údaje ze studie nebo pohodu subjektu.

POZNÁMKA: Pokud jsou laboratorní hodnoty abnormální, mohou být testy podle uvážení zkoušejícího jednou zopakovány.