Singola dose ascendente di FXI-GalNAc-siRNA in soggetti sani

Criterio di inclusione:

Saranno ammessi a partecipare allo studio i soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 55 anni, al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
2. I soggetti devono essere in condizioni di salute generalmente ragionevoli con risultati di screening e ammissione clinicamente insignificanti (anamnesi, elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG), esame fisico e test di laboratorio), come determinato dall'investigatore.
3. I soggetti devono avere un indice di massa corporea (BMI) ≥ 18 kg/m2 o ≤ 32 kg/m2 allo screening e al giorno -1 (ammissione).
4. I soggetti devono avere aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT), bilirubina totale (TBIL), fosfatasi alcalina (ALP) e glucosio entro il limite superiore della norma (ULN) per gli intervalli di riferimento del laboratorio di riferimento allo screening e al giorno -1 ( Ammissione); un'analisi di laboratorio ripetuta consentita a discrezione dello sperimentatore.
5. I soggetti devono avere livelli plasmatici di Fattore XI al basale entro il range normale secondo i requisiti del laboratorio di analisi.
6. I soggetti devono avere il tempo di protrombina (PT) e il tempo di tromboplastina parziale (PTT) all'interno dell'intervallo ULN per gli intervalli di riferimento del laboratorio di riferimento allo screening e al giorno -1 (ammissione); un'analisi di laboratorio ripetuta consentita a discrezione dello sperimentatore.

7. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo al giorno -1 (ammissione), non devono allattare attivamente o pianificare una gravidanza durante lo studio e, se non praticano l'astinenza dall'attività eterosessuale che potrebbe portare al concepimento (se questo è lo stile di vita preferito e abituale del soggetto), deve accettare di utilizzare 2 metodi approvati di controllo delle nascite, durante lo studio e per almeno 140 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio dall'elenco seguente:

   1. Preservativo più diaframma con spermicida iniziato almeno 28 giorni prima della somministrazione.
   2. Preservativo più cappuccio cervicale o preservativo femminile con spermicida iniziato almeno 28 giorni prima della somministrazione.
   3. Contraccettivi ormonali (dose stabile per 28 giorni [4 settimane] prima dello screening) più preservativo.
   4. Dispositivo intrauterino (posizionato per 28 giorni [4 settimane] prima dello screening) più preservativo.
   5. Preservativo più spermicida.
   6. Vasectomia del partner e uso di metodi contraccettivi di barriera (p. es., preservativo maschile, diaframma o spugna con spermicida).
8. Le donne in età non fertile devono essere chirurgicamente sterili (isterectomia parziale/totale, ovariectomia bilaterale) per almeno 6 mesi confermate da referto medico/operatorio, o se il referto medico/operatorio non è disponibile, confermato da ormone follicolo-stimolante [FSH] e 17β -estradiolo) o > 1 anno nelle donne in postmenopausa confermate dai test FSH e 17β-estradiolo.
9. Gli uomini devono accettare di utilizzare la contraccezione di barriera (preservativo con una partner femminile in età fertile che utilizza contraccettivi orali, cerotto ormonale, impianto o iniezione, dispositivo intrauterino o diaframma con spermicida) e astenersi dalla donazione di sperma dal giorno della somministrazione del farmaco in studio fino ad almeno 140 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio. Dopo la vasectomia, gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo di barriera (o metodo di barriera del partner) dal giorno della somministrazione del farmaco in studio fino ad almeno 140 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio. L'astinenza come metodo contraccettivo è accettabile se è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante allo studio.
10. I soggetti devono essere informati della natura dello studio e devono aver acconsentito ed essere in grado di leggere, rivedere e firmare l'ICF dello studio prima che venga eseguita qualsiasi procedura correlata allo studio.

NOTA: se i valori di laboratorio sono anormali, i test possono essere ripetuti una volta a discrezione dello sperimentatore.

Criteri di esclusione

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dalla partecipazione allo studio:

1. Pazienti con diagnosi nota di emofilia C, carenza di fattore XI o un altro disturbo della coagulazione noto.
2. Cancro attuale o pregresso, ad eccezione delle forme superficiali di tumori cutanei non melanoma che sono stati risolti con un chiaro referto istologico; diabete o diagnosi nota di prediabete; o qualsiasi disturbo cardiovascolare clinicamente significativo (inclusi disturbi dell'ECG o anamnesi di disturbi/anomalie del ritmo), endocrino, renale, epatico, gastrointestinale, ematologico, respiratorio, dermatologico, neurologico, psichiatrico che potrebbe essere ritenuto dallo sperimentatore in grado di interferire con la partecipazione allo studio, o altri disturbi che il ricercatore ritiene possano interferire con la partecipazione allo studio.
3. Ipertensione, definita come pressione arteriosa > 140/90 mmHg (2 letture separate a distanza di almeno 15 minuti se la prima lettura non rientra nell'intervallo normale) allo screening e al giorno -1 (ricovero).

4. Iperlipidemia, definita come:

   1. Colesterolo > 300 mg/dL.
   2. Colesterolo lipoproteico a bassa densità > 190 mg/dL.
   3. E/o trigliceridi >500 mg/dL.
5. Emoglobina A1c (HbA1c) > 6,0% allo screening. Nota: i valori di laboratorio anormali possono essere ripetuti una volta a discrezione dello sperimentatore
6. Emoglobina inferiore a 12 g/dL per le femmine e inferiore a 13 g/dL per i maschi o ematocrito al di fuori dei limiti superiore o inferiore dell'intervallo normale per l'intervallo del laboratorio di riferimento sia allo screening che al giorno -1 (ricovero).
7. Creatinina sierica sopra l'ULN per intervallo di laboratorio di riferimento sia allo screening che al giorno -1 (ammissione).
8. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 80 mL/min/1,73 m2. Se il valore GFR non viene fornito dal laboratorio locale, può essere calcolato utilizzando l'equazione della collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica allo screening e al giorno -1 (ricovero). Un nuovo test del valore eGFR di esclusione è consentito a discrezione dello sperimentatore.
9. Riluttanza ad astenersi dall'alcol per 72 ore prima della somministrazione attraverso la visita EOS (o ET).
10. Uso di farmaci soggetti a prescrizione medica o non soggetti a prescrizione medica (esclusi i contraccettivi ormonali), se clinicamente applicabili, comprese vitamine, integratori, preparati a base di erbe e medicinali che prolungano l'intervallo dell'onda Q (QT)/l'intervallo dell'onda Q corretto (QTc) entro 7 giorni o 5 volte più a lungo di l'emivita (qualunque sia la più lunga) prima della somministrazione del farmaco in studio attraverso la visita EOS (circa 140 giorni) o a ET.
11. Donazione di sangue entro 56 giorni o donazione di plasma entro 10 giorni prima della somministrazione.
12. Uso di vaccini vivi o non vivi (eccetto SARS-CoV-2 e influenza) entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o intenzione di ricevere tale vaccino in qualsiasi momento durante lo studio.
13. - Ricevuto un agente sperimentale in un altro studio clinico entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, o entro 10 volte l'emivita del composto con cui il soggetto è stato trattato, a seconda di quale sia il più lungo.
14. Risultati positivi di uno qualsiasi dei test virologici (virus dell'immunodeficienza umana [test HIV], virus dell'epatite B [test HBsAg] o virus dell'epatite C [test anticorpale dell'epatite C]).
15. Diagnosi di positività per SARS-CoV-2 sulla base delle linee guida per i test SARS-CoV-2 del centro studi il giorno -1.
16. Storia personale o familiare di aneurismi e disturbi vascolari.
17. Storia personale o familiare di sindrome del QT lungo.
18. Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (> 450 msec) basata sulla media di ECG triplicati.
19. Storia di alcolismo attivo o abuso di droghe attivo in quanto ciò comprometterebbe la capacità di un soggetto di partecipare allo studio.
20. Screening positivo per droga o alcol nell'alito allo screening o al giorno -1 (ricovero) e in tutte le visite dopo il parto, conferma verbale della conformità.
21. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, complicherebbe o comprometterebbe i dati dello studio o il benessere del soggetto.

NOTA: se i valori di laboratorio sono anormali, i test possono essere ripetuti una volta a discrezione dello sperimentatore.