FXI-GalNAc-siRNA:n yksittäinen nouseva annos terveillä koehenkilöillä

Sisällyttämiskriteerit:

Koehenkilöt, jotka täyttävät kaikki seuraavat kriteerit, voivat osallistua tutkimukseen:

1. Mies- tai naishenkilöt, jotka ovat tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä 18–55-vuotiaita.
2. Koehenkilöiden on oltava yleisesti ottaen kohtuullisessa terveydentilassa, ja niiden seulonta- ja vastaanottotulokset (sairaushistoria, 12-kytkentäinen EKG, fyysinen tutkimus ja laboratoriokokeet) ovat tutkijan määrittämiä.
3. Koehenkilöiden painoindeksin (BMI) on oltava ≥ 18 kg/m2 tai ≤ 32 kg/m2 seulonnassa ja päivänä -1 (pääsy).
4. Koehenkilöillä on oltava aspartaattitransaminaasi (AST), alaniinitransaminaasi (ALT), kokonaisbilirubiini (TBIL), alkalinen fosfataasi (ALP) ja glukoosi normaalin ylärajan (ULN) sisällä vertailulaboratorion viitealueita kohti seulonnassa ja päivänä -1 ( sisäänpääsy); yksi toistuva laboratorioanalyysi sallittu tutkijan harkinnan mukaan.
5. Koehenkilöiden plasman tekijä XI:n lähtötasojen on oltava normaalialueella testilaboratorion vaatimusten mukaisesti.
6. Tutkittavien protrombiiniajan (PT) ja osittaisen tromboplastiiniajan (PTT) on oltava ULN-alueella vertailulaboratorion viitealueita kohti seulonnassa ja päivänä -1 (pääsy); yksi toistuva laboratorioanalyysi sallittu tutkijan harkinnan mukaan.

7. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja negatiivinen virtsan raskaustesti päivänä -1 (pääsy), he eivät saa imettää aktiivisesti tai suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana, ja jos he eivät harjoita pidättymistä heteroseksuaalisesta toiminnasta, voi johtaa hedelmöittymiseen (jos tämä on tutkittavan toivottu ja tavanomainen elämäntapa), on suostuttava käyttämään kahta hyväksyttyä ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja vähintään 140 päivän ajan tutkimuslääkkeen annon jälkeen alla olevasta luettelosta:

   1. Kondomin ja pallean käyttö spermisidillä aloitettiin vähintään 28 päivää ennen annostelua.
   2. Kondomi ja kohdunkaulan korkki tai siittiömyrkkyä sisältävä naiskondomi aloitettiin vähintään 28 päivää ennen annostelua.
   3. Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet (vakaa annos 28 päivää [4 viikkoa] ennen seulontaa) sekä kondomi.
   4. Kohdunsisäinen laite (paikoillaan 28 päivää [4 viikkoa] ennen seulontaa) sekä kondomi.
   5. Kondomi plus siittiömyrkky.
   6. Kumppanin vasektomia ja esteehkäisymenetelmien käyttö (esim. miesten kondomi, pallea tai sieni spermisidillä).
8. Naisten, jotka eivät voi tulla raskaaksi, on oltava joko kirurgisesti steriilejä (osittainen/täydellinen kohdun poisto, molemminpuolinen munanpoisto) vähintään 6 kuukauden ajan, joka on vahvistettu lääketieteellisellä/leikkausraportilla, tai jos lääketieteellistä/leikkausraporttia ei ole saatavilla, follikkelia stimuloivalla hormonilla [FSH] ja 17β:lla. -estradiolitestit) tai > 1 vuosi postmenopausaalisilla naisilla, jotka on vahvistettu FSH- ja 17β-estradiolitesteillä.
9. Miesten on suostuttava käyttämään esteehkäisyä (kondomi hedelmällisessä iässä olevan naispuolisen kumppanin kanssa, joka käyttää oraalisia ehkäisyvalmisteita, hormonilaastari, implantti tai injektio, kohdunsisäinen laite tai pallea spermisidillä) ja pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta tutkimuslääkkeen antamispäivästä alkaen. vähintään 140 päivää tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen. Vasektomian jälkeen miesten on suostuttava käyttämään estemenetelmää (tai kumppanin estemenetelmää) tutkimuslääkkeen antamispäivästä vähintään 140 päivään tutkimuslääkkeen annon jälkeen. Raittius ehkäisymenetelmänä on hyväksyttävää, jos se on sopusoinnussa tutkimukseen osallistujan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa.
10. Koehenkilöille on kerrottava tutkimuksen luonteesta, ja heidän on oltava suostuneet ja kyettävä lukemaan, tarkastelemaan ja allekirjoittamaan tutkimuksen ICF ennen minkään tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista.

HUOMAA: Jos laboratorioarvot ovat poikkeavia, testit voidaan toistaa kerran tutkijan harkinnan mukaan.

Poissulkemiskriteerit

Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Potilaat, joilla on diagnosoitu hemofilia C, tekijä XI:n puutos tai muu tunnettu verenvuotohäiriö.
2. Nykyinen tai aiempi syöpä paitsi ei-melanoomaisten ihosyöpien pinnalliset muodot, jotka on ratkaistu selkeällä histologisella raportilla; diabetes tai tunnettu esidiabeteksen diagnoosi; tai mikä tahansa kliinisesti merkittävä kardiovaskulaarinen (mukaan lukien EKG-häiriöt tai rytmihäiriö/poikkeavuus historiassa), endokriininen, munuaisten, maksan, maha-suolikanavan, hematologinen, hengityselinten, dermatologinen, neurologinen tai psykiatrinen häiriö, jonka tutkija voi katsoa häiritsevän tutkimukseen osallistumista, tai muut häiriöt, jotka tutkijan mielestä voisivat häiritä tutkimukseen osallistumista.
3. Hypertensio, joka määritellään verenpaineeksi > 140/90 mmHg (kaksi erillistä mittausta vähintään 15 minuutin välein, jos ensimmäinen lukema ei ole normaalialueella) seulonnassa ja päivänä -1 (pääsy).

4. Hyperlipidemia, joka määritellään seuraavasti:

   1. Kolesteroli > 300 mg/dl.
   2. Matalatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli > 190 mg/dl.
   3. Ja/tai triglyseridit > 500 mg/dl.
5. Hemoglobiini A1c (HbA1c) > 6,0 % seulonnassa. Huomautus: Poikkeavat laboratorioarvot voidaan toistaa kerran tutkijan harkinnan mukaan
6. Hemoglobiini alle 12 g/dl naisilla ja alle 13 g/dl miehillä tai hematokriitti normaalin ylä- tai alarajojen ulkopuolella vertailulaboratorioaluetta kohden sekä seulonnassa että päivänä -1 (pääsy).
7. Seerumin kreatiniini yli viitelaboratorioalueen ULN-arvon sekä seulonnassa että päivänä -1 (pääsy).
8. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) < 80 ml/min/1,73 m2. Jos paikallinen laboratorio ei toimita GFR-arvoa, se voidaan laskea käyttämällä Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration -yhtälöä seulonnassa ja päivänä -1 (pääsy). Yksi poissulkevan eGFR-arvon uusintatesti on sallittu tutkijan harkinnan mukaan.
9. Haluttomuus pidättäytyä alkoholista 72 tunnin ajan ennen annostelua EOS Visit (tai ET) -ohjelman kautta.
10. Reseptilääkkeiden tai ilman reseptiä saatavien lääkkeiden käyttö (paitsi hormonaaliset ehkäisyvalmisteet), jos se on kliinisesti soveltuvaa, mukaan lukien vitamiinit, lisäravinteet, kasviperäiset valmisteet ja lääkkeet, jotka pidentävät Q-aaltoväliä (QT) / Q-aaltoväliä (QTc) 7 päivän sisällä tai 5 kertaa pidempään kuin puoliintumisaika (kumpi on pidempi) ennen tutkimuslääkkeen antamista EOS-käynnin kautta (noin 140 päivää) tai ET:ssä.
11. Verenluovutus 56 päivän sisällä tai plasman luovutus 10 päivän sisällä ennen annosta.
12. Elävän tai ei-elävän rokotteen (paitsi SARS-CoV-2 ja influenssa) käyttö 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai aikomus saada tällainen rokote milloin tahansa tutkimuksen aikana.
13. Sai tutkittavaa ainetta toisessa kliinisessä tutkimuksessa 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai 10 kertaa pidempään kuin sen yhdisteen puoliintumisaika, jolla kohdetta hoidettiin, sen mukaan, kumpi on pidempi.
14. Positiiviset tulokset mistä tahansa virologisesta testistä (ihmisen immuunikatovirus [HIV-testi], hepatiitti B-virus [HBsAg-testi] tai hepatiitti C-virus [hepatiitti C-vasta-ainetesti]).
15. Diagnoosi SARS-CoV-2-positiiviseksi tutkimuskeskuksen SARS-CoV-2-testausohjeiden perusteella päivänä -1.
16. Henkilökohtainen tai suvussa esiintynyt verisuonten aneurysmoja ja häiriöitä.
17. Pitkä QT-oireyhtymä henkilökohtainen tai suvussa.
18. Korjattu QT-aika Friderician kaavalla (> 450 ms) kolmen EKG:n keskiarvon perusteella.
19. Aiempi aktiivinen alkoholismi tai aktiivinen huumeiden väärinkäyttö, koska se heikentäisi koehenkilön kykyä osallistua tutkimukseen.
20. Positiivinen virtsan huume- tai hengitysalkoholiseulonta seulonnassa tai päivänä -1 (pääsy) ja kaikilla käynneillä synnytyksen jälkeen, suullinen vahvistus noudattamisesta.
21. Kaikki olosuhteet, jotka tutkijan näkemyksen mukaan vaikeuttaisivat tai vaarantaisivat tutkimustietoa tai tutkittavan hyvinvoinnin.

HUOMAA: Jos laboratorioarvot ovat poikkeavia, testit voidaan toistaa kerran tutkijan harkinnan mukaan.