Dosis única ascendente de FXI-GalNAc-siRNA en sujetos sanos

Criterios de inclusión:

Los sujetos que cumplan con todos los siguientes criterios serán elegibles para participar en el estudio:

1. Sujetos masculinos o femeninos de 18 a 55 años de edad, inclusive, al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).
2. Los sujetos deben gozar de una salud razonable en general con resultados de detección y admisión clínicamente insignificantes (historial médico, electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, examen físico y pruebas de laboratorio), según lo determine el investigador.
3. Los sujetos deben tener un índice de masa corporal (IMC) ≥ 18 kg/m2 o ≤ 32 kg/m2 en la selección y el día -1 (ingreso).
4. Los sujetos deben tener aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT), bilirrubina total (TBIL), fosfatasa alcalina (ALP) y glucosa dentro del límite superior del rango normal (LSN) según los rangos de referencia del laboratorio de referencia en la selección y el día -1 ( Admisión); se permite un análisis de laboratorio repetido a discreción del investigador.
5. Los sujetos deben tener niveles basales de factor XI en plasma dentro del rango normal según los requisitos del laboratorio de pruebas.
6. Los sujetos deben tener un tiempo de protrombina (PT) y un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) dentro del rango de ULN según los rangos de referencia del laboratorio de referencia en la selección y el día -1 (ingreso); se permite un análisis de laboratorio repetido a discreción del investigador.

7. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa en el día -1 (Admisión), no deben estar amamantando activamente ni planeando quedar embarazadas durante el estudio, y si no practican la abstinencia de la actividad heterosexual que podría resultar en la concepción (si este es el estilo de vida preferido y habitual del sujeto), debe aceptar usar 2 métodos anticonceptivos aprobados, durante el estudio y durante al menos 140 días después de la administración del fármaco del estudio de la lista a continuación:

   1. Condón más diafragma con espermicida iniciado al menos 28 días antes de la dosificación.
   2. Condón más capuchón cervical o condón femenino con espermicida iniciado al menos 28 días antes de la dosificación.
   3. Anticonceptivos hormonales (dosis estable durante 28 días [4 semanas] antes de la Selección) más preservativo.
   4. Dispositivo intrauterino (colocado durante 28 días [4 semanas] antes de la selección) más condón.
   5. Condón más espermicida.
   6. Vasectomía de la pareja y uso de métodos anticonceptivos de barrera (p. ej., preservativo masculino, diafragma o esponja con espermicida).
8. Las mujeres en edad fértil deben ser estériles quirúrgicamente (histerectomía parcial/total, ovariectomía bilateral) durante al menos 6 meses confirmado por informe médico/operatorio, o si no se dispone de informe médico/operatorio, confirmado por hormona estimulante del folículo [FSH] y 17β -estradiol) o > 1 año en las mujeres posmenopáusicas confirmadas por pruebas de FSH y 17β-estradiol.
9. Los hombres deben aceptar usar anticonceptivos de barrera (condón con una pareja femenina en edad fértil que esté usando anticonceptivos orales, parche hormonal, implante o inyección, dispositivo intrauterino o diafragma con espermicida) y abstenerse de donar esperma desde el día de la administración del fármaco del estudio. hasta al menos 140 días después de la administración del fármaco del estudio. Después de la vasectomía, los hombres deben aceptar usar un método de barrera (o un método de barrera asociado) desde el día de la administración del fármaco del estudio hasta al menos 140 días después de la administración del fármaco del estudio. La abstinencia como método anticonceptivo es aceptable si está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual de la participante del estudio.
10. Los sujetos deben estar informados de la naturaleza del estudio y deben haber aceptado y poder leer, revisar y firmar el ICF del estudio antes de que se realice cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

NOTA: Si los valores de laboratorio son anormales, las pruebas pueden repetirse una vez a discreción del investigador.

Criterio de exclusión

Los sujetos que cumplan con alguno de los siguientes criterios serán excluidos de la participación en el estudio:

1. Pacientes con diagnóstico conocido de Hemofilia C, deficiencia de Factor XI u otro trastorno hemorrágico conocido.
2. Cáncer actual o anterior, excepto formas superficiales de cánceres de piel no melanoma que se hayan resuelto con informes histológicos claros; diabetes o diagnóstico conocido de prediabetes; o cualquier trastorno cardiovascular clínicamente significativo (incluidos trastornos del ECG o antecedentes de alteración/anormalidad del ritmo), endocrino, renal, hepático, gastrointestinal, hematológico, respiratorio, dermatológico, neurológico o psiquiátrico que el investigador podría considerar que interfiere con la participación en el estudio, o otros trastornos que el investigador considere que podrían interferir con la participación en el estudio.
3. Hipertensión, definida como presión arterial > 140/90 mmHg (2 lecturas separadas con al menos 15 minutos de diferencia si la primera lectura no está dentro del rango normal) en la selección y el día -1 (ingreso).

4. Hiperlipidemia, definida como:

   1. Colesterol > 300 mg/dL.
   2. Colesterol de lipoproteínas de baja densidad > 190 mg/dL.
   3. y/o triglicéridos > 500 mg/dL.
5. Hemoglobina A1c (HbA1c) > 6,0 % en la selección. Nota: Los valores de laboratorio anormales pueden repetirse una vez a discreción del investigador
6. Hemoglobina inferior a 12 g/dl para mujeres y menor de 13 g/dl para hombres o hematocrito fuera de los límites superior o inferior del rango normal por rango de laboratorio de referencia tanto en la selección como en el día -1 (ingreso).
7. Creatinina sérica por encima del ULN por rango de laboratorio de referencia tanto en la selección como en el día -1 (ingreso).
8. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 80 ml/min/1,73 m2. Si el laboratorio local no proporciona el valor de GFR, se puede calcular usando la ecuación de la Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica en la selección y el día -1 (Admisión). Se permite una nueva prueba del valor eGFR excluyente a discreción del investigador.
9. Falta de voluntad para abstenerse de consumir alcohol durante las 72 horas previas a la dosificación a través de la visita EOS (o ET).
10. Uso de medicamentos recetados o de venta libre (excluyendo anticonceptivos hormonales), si son clínicamente aplicables, incluidas vitaminas, suplementos, preparaciones a base de hierbas y medicamentos que prolongan el intervalo de onda Q (QT)/ intervalo de onda Q corregido (QTc) dentro de los 7 días o 5 veces más que la vida media (lo que sea más largo) antes de la administración del fármaco del estudio a través de la visita EOS (aproximadamente 140 días) o en ET.
11. Donación de sangre dentro de los 56 días o donación de plasma dentro de los 10 días anteriores a la dosificación.
12. Uso de vacuna viva o no viva (excepto SARS-CoV-2 e influenza) dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o la intención de recibir dicha vacuna en cualquier momento durante el estudio.
13. Recibió un agente en investigación en otro estudio clínico dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o dentro de 10 veces más que la vida media del compuesto con el que se trató al sujeto, lo que sea más largo.
14. Resultados positivos de cualquiera de las pruebas de virología (virus de la inmunodeficiencia humana [prueba de VIH], virus de la hepatitis B [prueba de HBsAg] o virus de la hepatitis C [prueba de anticuerpos contra la hepatitis C]).
15. Diagnosticado como SARS-CoV-2 positivo según las pautas de prueba del SARS-CoV-2 del centro de estudio el día -1.
16. Antecedentes personales o familiares de aneurismas y trastornos vasculares.
17. Antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo.
18. Intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia (> 450 mseg) basado en el promedio de ECG triplicados.
19. Antecedentes de alcoholismo activo o abuso activo de drogas, ya que eso podría afectar la capacidad de un sujeto para participar en el estudio.
20. Examen positivo de drogas en orina o alcohol en el aliento en el examen o el día -1 (Admisión) y en todas las visitas después del parto, confirmación verbal de cumplimiento.
21. Cualquier condición que, en opinión del Investigador, complicaría o comprometería los datos del estudio o el bienestar del sujeto.

NOTA: Si los valores de laboratorio son anormales, las pruebas pueden repetirse una vez a discreción del investigador.