Enstaka stigande dos av FXI-GalNAc-siRNA hos friska försökspersoner

Inklusionskriterier:

Försökspersoner som uppfyller alla följande kriterier kommer att vara berättigade att delta i studien:

1. Manliga eller kvinnliga försökspersoner 18 till 55 år, inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF).
2. Försökspersonerna måste vara i allmänt rimlig hälsa med kliniskt obetydliga screening- och intagningsresultat (medicinsk historia, 12-avledningselektrokardiogram (EKG), fysisk undersökning och laboratorietester), som fastställts av utredaren.
3. Försökspersonerna måste ha ett kroppsmassaindex (BMI) ≥ 18 kg/m2 eller ≤ 32 kg/m2 vid screening och dag -1 (intagning).
4. Försökspersonerna måste ha aspartattransaminas (AST), alanintransaminas (ALT), totalt bilirubin (TBIL), alkaliskt fosfatas (ALP) och glukos inom den övre normalgränsen (ULN) per referenslaboratoriereferensintervall vid screening och dag -1 ( Antagning); en upprepad laboratorieanalys tillåts enligt utredarens bedömning.
5. Försökspersonerna måste ha baslinjenivåer av Faktor XI-plasma inom det normala intervallet enligt testlaboratoriets krav.
6. Försökspersonerna måste ha protrombintid (PT) och partiell tromboplastintid (PTT) inom ULN-intervallet per referenslaboratoriereferensintervall vid screening och dag -1 (tillträde); en upprepad laboratorieanalys tillåts enligt utredarens bedömning.

7. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och negativt uringraviditetstest på Dag -1 (Inträde), får inte amma aktivt eller planera att bli gravid under studien, och om de inte utövar avhållsamhet från heterosexuell aktivitet som kan resultera i befruktning (om detta är den föredragna och vanliga livsstilen för försökspersonen), måste gå med på att använda 2 godkända preventivmedel, under studien och i minst 140 dagar efter administrering av studieläkemedlet från listan nedan:

   1. Kondom plus diafragma med spermiedödande medel startade minst 28 dagar före dosering.
   2. Kondom plus cervikal mössa eller kvinnlig kondom med spermiedödande medel startade minst 28 dagar före dosering.
   3. Hormonella preventivmedel (stabil dos i 28 dagar [4 veckor] före screening) plus kondom.
   4. Intrauterin enhet (på plats i 28 dagar [4 veckor] före screening) plus kondom.
   5. Kondom plus spermiedödande medel.
   6. Partnervasektomi och användning av barriärpreventivmedel (t.ex. manlig kondom, diafragma eller svamp med spermiedödande medel).
8. Kvinnor i icke fertil ålder måste vara antingen kirurgiskt sterila (partiell/total hysterektomi, bilateral ooforektomi) i minst 6 månader bekräftat av medicinsk/operativ rapport, eller om medicinsk/operativ rapport inte finns tillgänglig, bekräftad av follikelstimulerande hormon [FSH] och 17β -östradioltester) eller > 1 år hos postmenopausala kvinnor som bekräftats av FSH- och 17β-östradioltester.
9. Män måste gå med på att använda barriärpreventivmedel (kondom med en kvinnlig partner i fertil ålder som använder orala preventivmedel, hormonplåster, implantat eller injektion, intrauterin enhet eller diafragma med spermiedödande medel) och avstå från spermiedonation från dagen för studieläkemedlets administrering till minst 140 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Efter vasektomi måste män gå med på att använda en barriärmetod (eller partnerbarriärmetod) från dagen för studieläkemedlets administrering till minst 140 dagar efter studieläkemedlets administrering. Avhållsamhet som preventivmetod är acceptabel om den är i linje med studiedeltagarens föredragna och vanliga livsstil.
10. Försökspersonerna måste informeras om studiens karaktär och måste ha samtyckt till och kunna läsa, granska och underteckna studiens ICF innan någon studierelaterad procedur utförs.

OBS: Om laboratorievärdena är onormala kan testerna upprepas en gång efter utredarens gottfinnande.

Exklusions kriterier

Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från deltagande i studien:

1. Patienter med känd diagnos av hemofili C, faktor XI-brist eller annan känd blödningsrubbning.
2. Nuvarande eller tidigare cancer utom ytliga former av icke-melanom hudcancer som har lösts med tydlig histologisk rapportering; diabetes eller känd diagnos av prediabetes; eller någon kliniskt signifikant kardiovaskulär (inklusive EKG-störningar eller historia av rytmrubbningar/avvikelser), endokrina, njur-, lever-, gastrointestinala, hematologiska, respiratoriska, dermatologiska, neurologiska, psykiatriska störningar som av utredaren kan anses störa studiedeltagandet eller andra störningar som utredaren anser kan störa studiedeltagandet.
3. Hypertoni, definierat som blodtryck > 140/90 mmHg (2 separata avläsningar med minst 15 minuters mellanrum om den första avläsningen inte är inom normalområdet) vid screening och dag -1 (inläggning).

4. Hyperlipidemi, definierad som:

   1. Kolesterol > 300 mg/dL.
   2. Lågdensitetslipoproteinkolesterol > 190 mg/dL.
   3. Och/eller triglycerider >500 mg/dL.
5. Hemoglobin A1c (HbA1c) > 6,0 % vid screening. Obs: Onormala laboratorievärden kan upprepas en gång efter utredarens gottfinnande
6. Hemoglobin mindre än 12 g/dL för kvinnor och mindre än 13 g/dL för män eller hematokrit utanför övre eller nedre gränser för normalområdet per referenslaboratorieintervall vid både screening och dag -1 (intagning).
7. Serumkreatinin över ULN per referenslaboratorieintervall vid både screening och dag -1 (intagning).
8. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 80 ml/min/1,73 m2. Om GFR-värdet inte tillhandahålls av det lokala laboratoriet, kan det beräknas med hjälp av ekvationen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration vid screening och dag -1 (tillträde). Ett omtest av det uteslutande eGFR-värdet är tillåtet efter utredarens gottfinnande.
9. Ovilja att avstå från alkohol i 72 timmar före dosering genom EOS-besöket (eller ET).
10. Användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel (exklusive hormonella preventivmedel), om det är kliniskt tillämpligt, inklusive vitaminer, kosttillskott, växtbaserade preparat och läkemedel som förlänger Q-vågsintervall (QT)/Q-vågsintervall korrigerat (QTc) inom 7 dagar eller 5 gånger längre än halveringstiden (beroende på vilken som är längre) före administrering av studieläkemedlet genom EOS-besöket (cirka 140 dagar) eller vid ET.
11. Blodgivning inom 56 dagar eller plasmadonation inom 10 dagar före dosering.
12. Användning av levande eller icke-levande vaccin (förutom SARS-CoV-2 och influensa) inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet eller en avsikt att få ett sådant vaccin när som helst under studien.
13. Fick ett prövningsmedel i en annan klinisk studie inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, eller inom 10 gånger längre än halveringstiden för substansen som patienten behandlades med, beroende på vilket som är längre.
14. Positiva resultat av något av virologitesterna (humant immunbristvirus [HIV-test], hepatit B-virus [HBsAg-test] eller hepatit C-virus [hepatit C-antikroppstest]).
15. Diagnostiserats vara SARS-CoV-2-positiv baserat på studiecentrets SARS-CoV-2-testriktlinjer på dag -1.
16. Personlig eller familjehistoria av vaskulära aneurysm och störningar.
17. Personlig eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
18. Korrigerade QT-intervall med Fridericias formel (> 450 msek) baserat på medelvärdet av tredubbla EKG.
19. Tidigare aktiv alkoholism eller aktivt drogmissbruk eftersom det skulle försämra en försökspersons förmåga att delta i studien.
20. Positiv urinläkemedels- eller utandningsalkoholscreening vid Screening eller Dag -1 (Inträde) och vid alla besök efter förlossning, muntlig bekräftelse på efterlevnad.
21. Varje tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle komplicera eller äventyra studiedata eller försökspersonens välbefinnande.

OBS: Om laboratorievärdena är onormala kan testerna upprepas en gång efter utredarens gottfinnande.