Enkelt stigende dose av FXI-GalNAc-siRNA hos friske personer

Inklusjonskriterier:

Emner som oppfyller alle følgende kriterier vil være kvalifisert til å delta i studien:

1. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i alderen 18 til 55 år, inklusive, på tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema (ICF).
2. Forsøkspersonene må ha generelt rimelig helse med klinisk ubetydelige screenings- og innleggelsesresultater (sykehistorie, 12-avlednings elektrokardiogram (EKG), fysisk undersøkelse og laboratorietester), som bestemt av etterforskeren.
3. Forsøkspersonene må ha en kroppsmasseindeks (BMI) ≥ 18 kg/m2 eller ≤ 32 kg/m2 ved screening og dag -1 (innleggelse).
4. Forsøkspersonene må ha aspartattransaminase (AST), alanintransaminase (ALT), total bilirubin (TBIL), alkalisk fosfatase (ALP) og glukose innenfor øvre grense for normalområdet (ULN) per referanselaboratoriereferanseområder ved screening og dag -1 ( Adgang); én gjentatt laboratorieanalyse tillatt etter etterforskers skjønn.
5. Forsøkspersonene må ha baseline faktor XI plasmanivåer innenfor normalområdet i henhold til testlaboratoriets krav.
6. Forsøkspersonene må ha protrombintid (PT) og partiell tromboplastintid (PTT) innenfor ULN-området per referanselaboratoriereferanseområder ved screening og dag -1 (innleggelse); én gjentatt laboratorieanalyse tillatt etter etterforskers skjønn.

7. Kvinner i fertil alder må ha negativ serumgraviditetstest ved screening og negativ uringraviditetstest på dag -1 (innleggelse), må ikke amme aktivt, eller planlegge å bli gravid under studien, og dersom de ikke praktiserer avholdenhet fra heteroseksuell aktivitet som kan føre til unnfangelse (hvis dette er den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen), må godta å bruke 2 godkjente prevensjonsmetoder, under studien og i minst 140 dager etter administrering av studiemedisin fra listen nedenfor:

   1. Kondom pluss diafragma med sæddrepende middel startet minst 28 dager før dosering.
   2. Kondom pluss cervical cap eller kvinnelig kondom med spermicid startet minst 28 dager før dosering.
   3. Hormonelle prevensjonsmidler (stabil dose i 28 dager [4 uker] før screening) pluss kondom.
   4. Intrauterin enhet (på plass i 28 dager [4 uker] før screening) pluss kondom.
   5. Kondom pluss sæddrepende middel.
   6. Partnervasektomi og bruk av barriereprevensjonsmetoder (f.eks. mannlig kondom, membran eller svamp med sæddrepende middel).
8. Kvinner i ikke-fertil alder må enten være kirurgisk sterile (partiell/total hysterektomi, bilateral ooforektomi) i minst 6 måneder bekreftet av medisinsk/operativ rapport, eller hvis medisinsk/operativ rapport ikke er tilgjengelig, bekreftet av follikkelstimulerende hormon [FSH] og 17β -østradioltester) eller > 1 år hos postmenopausale kvinner bekreftet av FSH- og 17β-østradioltester.
9. Menn må godta å bruke barriereprevensjon (kondom med en kvinnelig partner i fertil alder som bruker orale prevensjonsmidler, hormonplaster, implantat eller injeksjon, intrauterin enhet eller membran med sæddrepende middel) og avstå fra sæddonasjon fra den dagen studiemedisinen ble administrert inntil minst 140 dager etter administrering av studiemedisin. Etter vasektomi må menn godta å bruke en barrieremetode (eller partnerbarrieremetode) fra dagen for studiemedikamentadministrering til minst 140 dager etter studiemedikamentadministrering. Avholdenhet som prevensjonsmetode er akseptabelt dersom det er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til studiedeltakeren.
10. Forsøkspersonene må informeres om studiens art og må ha samtykket til og kunne lese, gjennomgå og signere studiens ICF før en eventuell studierelatert prosedyre utføres.

MERK: Hvis laboratorieverdiene er unormale, kan testene gjentas én gang etter etterforskers skjønn.

Eksklusjonskriterier

Forsøkspersoner som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i studien:

1. Pasienter med kjent diagnose hemofili C, faktor XI-mangel eller annen kjent blødningsforstyrrelse.
2. Nåværende eller tidligere kreft unntatt overfladiske former for ikke-melanom hudkreft som har blitt løst med tydelig histologisk rapportering; diabetes eller kjent diagnose av prediabetes; eller en hvilken som helst klinisk signifikant kardiovaskulær (inkludert EKG-forstyrrelser eller historie med rytmeforstyrrelser/-avvik), endokrine, nyre-, lever-, gastrointestinale, hematologiske, respiratoriske, dermatologiske, nevrologiske, psykiatriske lidelser som etterforskeren kan betrakte som forstyrrende, eller studiedeltakelse andre lidelser som etterforskeren mener kan forstyrre studiedeltakelsen.
3. Hypertensjon, definert som blodtrykk > 140/90 mmHg (2 separate målinger med minst 15 minutters mellomrom hvis første måling ikke er innenfor normalområdet) ved screening og dag -1 (innleggelse).

4. Hyperlipidemi, definert som:

   1. Kolesterol > 300 mg/dL.
   2. Lavdensitetslipoproteinkolesterol > 190 mg/dL.
   3. Og/eller triglyserider >500 mg/dL.
5. Hemoglobin A1c (HbA1c) > 6,0 % ved screening. Merk: Unormale laboratorieverdier kan gjentas én gang etter etterforskers skjønn
6. Hemoglobin mindre enn 12 g/dL for kvinner og mindre enn 13 g/dL for menn eller hematokrit utenfor øvre eller nedre grenser for normalområdet per referanselaboratorieområde ved både screening og dag -1 (innleggelse).
7. Serumkreatinin over ULN per referanselaboratorieområde ved både screening og dag -1 (innleggelse).
8. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) < 80 ml/min/1,73 m2. Hvis GFR-verdien ikke er levert av lokalt laboratorium, kan den beregnes ved hjelp av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-ligningen ved screening og dag -1 (innleggelse). En ny test av den ekskluderende eGFR-verdien er tillatt etter etterforskerens skjønn.
9. Uvilje til å avstå fra alkohol i 72 timer før dosering gjennom EOS Visit (eller ET).
10. Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler (unntatt hormonelle prevensjonsmidler), hvis klinisk aktuelt, inkludert vitaminer, kosttilskudd, urtepreparater og medisiner som forlenger Q-bølgeintervall (QT)/Q-bølgeintervall korrigert (QTc) innen 7 dager eller 5 ganger lenger enn halveringstiden (den som er lengst) før administrasjonen av studiemedikamentet gjennom EOS-besøket (omtrent 140 dager) eller ved ET.
11. Bloddonasjon innen 56 dager eller plasmadonasjon innen 10 dager før dosering.
12. Bruk av levende eller ikke-levende vaksine (unntatt SARS-CoV-2 og influensa) innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet eller en intensjon om å motta en slik vaksine når som helst under studien.
13. Mottok et undersøkelsesmiddel i en annen klinisk studie innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet, eller innen 10 ganger lengre enn halveringstiden til forbindelsen som individet ble behandlet med, avhengig av hva som er lengst.
14. Positive resultater av noen av virologitestene (humant immunsviktvirus [HIV-test], hepatitt B-virus [HBsAg-test] eller hepatitt C-virus [hepatitt C-antistofftest]).
15. Diagnostisert å være SARS-CoV-2 positiv basert på studiesenterets SARS-CoV-2 testretningslinjer på dag -1.
16. Personlig eller familiehistorie med vaskulære aneurismer og lidelser.
17. Personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
18. Korrigerte QT-intervall ved hjelp av Fridericias formel (> 450 msek) basert på gjennomsnittet av triplikat-EKG.
19. Historie med aktiv alkoholisme eller aktivt narkotikamisbruk, da det ville svekke en persons evne til å delta i studien.
20. Positiv urin medikament eller pust alkohol screening ved screening eller dag -1 (innleggelse) og ved alle besøk etter fengsel, verbal bekreftelse på samsvar.
21. Enhver tilstand som, etter etterforskerens mening, vil komplisere eller kompromittere studiedataene eller forsøkspersonens velvære.

MERK: Hvis laboratorieverdiene er unormale, kan testene gjentas én gang etter etterforskers skjønn.