Einzelne aufsteigende Dosis von FXI-GalNAc-siRNA bei gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

Probanden, die alle folgenden Kriterien erfüllen, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt:

1. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis einschließlich 55 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF).
2. Die Probanden müssen sich in einem allgemein angemessenen Gesundheitszustand befinden und klinisch unbedeutende Screening- und Aufnahmeergebnisse aufweisen (Anamnese, 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), körperliche Untersuchung und Labortests), wie vom Ermittler festgestellt.
3. Die Probanden müssen einen Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18 kg/m2 oder ≤ 32 kg/m2 beim Screening und am Tag -1 (Aufnahme) haben.
4. Die Probanden müssen beim Screening und am Tag -1 ( Zulassung); eine wiederholte Laboranalyse nach Ermessen des Prüfarztes erlaubt.
5. Die Probanden müssen gemäß den Anforderungen des Testlabors zu Studienbeginn Faktor-XI-Plasmaspiegel innerhalb des normalen Bereichs aufweisen.
6. Die Probanden müssen eine Prothrombinzeit (PT) und eine partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des ULN-Bereichs pro Referenzlabor-Referenzbereich beim Screening und Tag -1 (Aufnahme) haben; eine wiederholte Laboranalyse nach Ermessen des Prüfarztes erlaubt.

7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und am Tag -1 (Aufnahme) einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben, dürfen nicht aktiv stillen oder planen, während der Studie schwanger zu werden, und wenn sie dies nicht tun, Abstinenz von heterosexuellen Aktivitäten zu einer Empfängnis führen könnte (wenn dies der bevorzugte und übliche Lebensstil des Probanden ist), muss zustimmen, 2 zugelassene Methoden der Empfängnisverhütung während der Studie und für mindestens 140 Tage nach Verabreichung des Studienmedikaments aus der folgenden Liste anzuwenden:

   1. Kondom plus Diaphragma mit Spermizid begann mindestens 28 Tage vor der Verabreichung.
   2. Kondom plus Muttermundkappe oder Kondom für die Frau mit Spermizid mindestens 28 Tage vor der Verabreichung begonnen.
   3. Hormonelle Kontrazeptiva (stabile Dosis für 28 Tage [4 Wochen] vor dem Screening) plus Kondom.
   4. Intrauterinpessar (an Ort und Stelle für 28 Tage [4 Wochen] vor dem Screening) plus Kondom.
   5. Kondom plus Spermizid.
   6. Vasektomie des Partners und Anwendung von Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondom für Männer, Diaphragma oder Schwamm mit Spermizid).
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen entweder seit mindestens 6 Monaten chirurgisch steril sein (partielle/vollständige Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie), bestätigt durch einen medizinischen/operativen Bericht, oder, wenn kein medizinischer/operativer Bericht verfügbar ist, bestätigt durch follikelstimulierendes Hormon [FSH] und 17β -Estradiol-Tests) oder > 1 Jahr bei postmenopausalen Frauen, bestätigt durch FSH- und 17β-Estradiol-Tests.
9. Männer müssen zustimmen, Barriere-Kontrazeption (Kondom mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter, die orale Kontrazeptiva, Hormonpflaster, Implantat oder Injektion, Intrauterinpessar oder Diaphragma mit Spermizid verwendet) zu verwenden und ab dem Tag der Verabreichung des Studienmedikaments auf eine Samenspende zu verzichten bis mindestens 140 Tage nach Verabreichung des Studienmedikaments. Nach der Vasektomie müssen Männer zustimmen, eine Barrieremethode (oder Partner-Barrieremethode) vom Tag der Verabreichung des Studienmedikaments bis mindestens 140 Tage nach der Verabreichung des Studienmedikaments anzuwenden. Abstinenz als Verhütungsmethode ist akzeptabel, wenn sie dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Studienteilnehmerin entspricht.
10. Die Probanden müssen über die Art der Studie informiert werden und müssen zugestimmt haben und in der Lage sein, die ICF der Studie zu lesen, zu überprüfen und zu unterzeichnen, bevor ein studienbezogenes Verfahren durchgeführt wird.

HINWEIS: Wenn die Laborwerte anormal sind, können die Tests nach Ermessen des Prüfarztes einmal wiederholt werden.

Ausschlusskriterien

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

1. Patienten mit bekannter Diagnose von Hämophilie C, Faktor-XI-Mangel oder einer anderen bekannten Blutungsstörung.
2. Aktueller oder früherer Krebs mit Ausnahme von oberflächlichen Formen von Nicht-Melanom-Hautkrebs, die mit eindeutiger histologischer Berichterstattung behoben wurden; Diabetes oder bekannte Diagnose von Prädiabetes; oder jede klinisch signifikante kardiovaskuläre (einschließlich EKG-Störungen oder Rhythmusstörung/-anomalie in der Vorgeschichte), endokrine, renale, hepatische, gastrointestinale, hämatologische, respiratorische, dermatologische, neurologische, psychiatrische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Studienteilnahme beeinträchtigen könnte, oder andere Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten.
3. Bluthochdruck, definiert als Blutdruck > 140/90 mmHg (2 separate Messungen im Abstand von mindestens 15 Minuten, wenn die erste Messung nicht im normalen Bereich liegt) beim Screening und Tag -1 (Aufnahme).

4. Hyperlipidämie, definiert als:

   1. Cholesterin > 300 mg/dl.
   2. Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin > 190 mg/dL.
   3. Und/oder Triglyceride >500 mg/dL.
5. Hämoglobin A1c (HbA1c) > 6,0 % beim Screening. Hinweis: Abnormale Laborwerte können nach Ermessen des Prüfarztes einmal wiederholt werden
6. Hämoglobin weniger als 12 g/dL für Frauen und weniger als 13 g/dL für Männer oder Hämatokrit außerhalb der oberen oder unteren Grenzen des Normalbereichs pro Referenzlaborbereich sowohl beim Screening als auch am Tag -1 (Aufnahme).
7. Serumkreatinin über ULN pro Referenzlaborbereich sowohl beim Screening als auch am Tag -1 (Aufnahme).
8. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 80 ml/min/1,73 m2. Wenn der GFR-Wert nicht vom örtlichen Labor bereitgestellt wird, kann er anhand der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration beim Screening und am Tag -1 (Aufnahme) berechnet werden. Ein erneuter Test des ausschließenden eGFR-Werts ist nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.
9. Unwilligkeit, 72 Stunden vor der Einnahme durch den EOS-Besuch (oder ET) auf Alkohol zu verzichten.
10. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln (außer hormonellen Kontrazeptiva), sofern klinisch anwendbar, einschließlich Vitaminen, Nahrungsergänzungsmitteln, Kräuterpräparaten und Arzneimitteln, die das Q-Zacken-Intervall (QT)/korrigierte Q-Zacken-Intervall (QTc) innerhalb von 7 Tagen oder 5-mal länger als verlängern die Halbwertszeit (je nachdem, welcher Wert länger ist) vor der Verabreichung des Studienmedikaments durch den EOS-Besuch (ungefähr 140 Tage) oder bei ET.
11. Blutspende innerhalb von 56 Tagen oder Plasmaspende innerhalb von 10 Tagen vor der Verabreichung.
12. Verwendung von Lebend- oder Nichtlebendimpfstoffen (außer SARS-CoV-2 und Influenza) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder die Absicht, einen solchen Impfstoff zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie zu erhalten.
13. Erhalten eines Prüfpräparats in einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder innerhalb von 10 Mal länger als die Halbwertszeit der Verbindung, mit der der Proband behandelt wurde, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
14. Positive Ergebnisse eines der virologischen Tests (humanes Immunschwächevirus [HIV-Test], Hepatitis-B-Virus [HBsAg-Test] oder Hepatitis-C-Virus [Hepatitis-C-Antikörpertest]).
15. Basierend auf den SARS-CoV-2-Testrichtlinien des Studienzentrums an Tag -1 als SARS-CoV-2-positiv diagnostiziert.
16. Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von vaskulären Aneurysmen und Erkrankungen.
17. Persönliche oder familiäre Vorgeschichte des Long-QT-Syndroms.
18. Korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (> 450 ms) basierend auf dem Durchschnitt von dreifachen EKGs.
19. Vorgeschichte von aktivem Alkoholismus oder aktivem Drogenmissbrauch, da dies die Fähigkeit eines Probanden zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde.
20. Positiver Urin-Drogen- oder Atemalkohol-Screen beim Screening oder Tag -1 (Aufnahme) und bei allen Besuchen nach der Entbindung, mündliche Bestätigung der Einhaltung.
21. Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes die Studiendaten oder das Wohlbefinden des Probanden erschweren oder beeinträchtigen würde.

HINWEIS: Wenn die Laborwerte anormal sind, können die Tests nach Ermessen des Prüfarztes einmal wiederholt werden.