Enkele oplopende dosis FXI-GalNAc-siRNA bij gezonde proefpersonen

Inclusiecriteria:

Proefpersonen die aan alle volgende criteria voldoen, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van 18 tot en met 55 jaar oud op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF).
2. Proefpersonen moeten in algemeen redelijke gezondheid verkeren met klinisch onbeduidende screening- en opnameresultaten (medische voorgeschiedenis, 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG), lichamelijk onderzoek en laboratoriumtests), zoals bepaald door de onderzoeker.
3. Proefpersonen moeten een body mass index (BMI) ≥ 18 kg/m2 of ≤ 32 kg/m2 hebben op de screening en dag -1 (opname).
4. Proefpersonen moeten aspartaattransaminase (AST), alaninetransaminase (ALT), totaal bilirubine (TBIL), alkalische fosfatase (ALP) en glucose hebben binnen het bereik van de bovengrens van normaal (ULN) per referentielaboratoriumreferentiebereiken op screening en dag -1 ( Erkenning); één herhaalde laboratoriumanalyse toegestaan ​​per onderzoeker naar goeddunken.
5. Proefpersonen moeten baseline factor XI-plasmaspiegels binnen het normale bereik hebben volgens de vereisten van het testlaboratorium.
6. De proefpersonen moeten een protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT) hebben binnen het ULN-bereik per referentielaboratoriumreferentiebereiken op screening en dag -1 (opname); één herhaalde laboratoriumanalyse toegestaan ​​per onderzoeker naar goeddunken.

7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben op de screening en een negatieve urinezwangerschapstest op dag -1 (opname), mogen niet actief borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek, en als ze geen heteroseksuele activiteit uitoefenen, zou kunnen leiden tot conceptie (als dit de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon is), moet overeenkomen om 2 goedgekeurde anticonceptiemethoden te gebruiken, tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 140 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel uit de onderstaande lijst:

   1. Condoom plus pessarium met zaaddodend middel is ten minste 28 dagen vóór toediening gestart.
   2. Condoom plus cervicaal kapje of vrouwencondoom met zaaddodend middel is ten minste 28 dagen vóór toediening gestart.
   3. Hormonale anticonceptiva (stabiele dosis gedurende 28 dagen [4 weken] voorafgaand aan de screening) plus condoom.
   4. Spiraaltje (28 dagen [4 weken] voorafgaand aan de screening op zijn plaats) plus condoom.
   5. Condoom plus zaaddodend middel.
   6. Partner vasectomie en gebruik van barrière-anticonceptiemethoden (bijv. Mannencondoom, diafragma of spons met zaaddodend middel).
8. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, moeten ofwel chirurgisch onvruchtbaar zijn (gedeeltelijke/totale hysterectomie, bilaterale ovariëctomie) gedurende ten minste 6 maanden, bevestigd door een medisch/operatief rapport, of als er geen medisch/operatief rapport beschikbaar is, bevestigd door follikelstimulerend hormoon [FSH] en 17β oestradioltesten) of > 1 jaar bij postmenopauzale vrouwen bevestigd door FSH- en 17β-oestradioltesten.
9. Mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van barrière-anticonceptie (condoom met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd die orale anticonceptiva, hormonale pleisters, implantaten of injecties, spiraaltjes of pessariums met zaaddodend middel gebruikt) en zich te onthouden van spermadonatie vanaf de dag van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 140 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Na vasectomie moeten mannen ermee instemmen om een ​​barrièremethode (of partnerbarrièremethode) te gebruiken vanaf de dag van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 140 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Onthouding als anticonceptiemethode is acceptabel als het in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de studiedeelnemer.
10. Proefpersonen moeten op de hoogte zijn van de aard van het onderzoek en moeten akkoord zijn gegaan met en in staat zijn om de ICF van het onderzoek te lezen, te beoordelen en te ondertekenen voordat enige studiegerelateerde procedure wordt uitgevoerd.

OPMERKING: Als de laboratoriumwaarden abnormaal zijn, kunnen de tests eenmaal worden herhaald naar goeddunken van de onderzoeker.

Uitsluitingscriteria

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Patiënten met een bekende diagnose van hemofilie C, factor XI-deficiëntie of een andere bekende bloedingsstoornis.
2. Huidige of eerdere kanker behalve oppervlakkige vormen van niet-melanoom huidkanker die zijn opgelost met duidelijke histologische rapportage; diabetes of bekende diagnose van prediabetes; of een klinisch significante cardiovasculaire (waaronder ECG-stoornissen of voorgeschiedenis van ritmestoornissen/abnormaliteit), endocriene, nier-, lever-, gastro-intestinale, hematologische, respiratoire, dermatologische, neurologische of psychiatrische stoornissen die volgens de onderzoeker de deelname aan het onderzoek kunnen verstoren, of andere stoornissen waarvan de onderzoeker denkt dat ze de deelname aan het onderzoek kunnen belemmeren.
3. Hypertensie, gedefinieerd als bloeddruk > 140/90 mmHg (2 afzonderlijke metingen met een tussenpoos van ten minste 15 minuten als de eerste meting niet binnen het normale bereik valt) bij screening en dag -1 (opname).

4. Hyperlipidemie, gedefinieerd als:

   1. Cholesterol > 300 mg/dL.
   2. Lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid > 190 mg/dL.
   3. En/of triglyceriden >500 mg/dL.
5. Hemoglobine A1c (HbA1c) > 6,0% bij screening. Opmerking: Abnormale laboratoriumwaarden kunnen naar goeddunken van de onderzoeker eenmaal worden herhaald
6. Hemoglobine minder dan 12 g/dl voor vrouwen en minder dan 13 g/dl voor mannen of hematocriet buiten de boven- of ondergrenzen van het normale bereik per referentielaboratoriumbereik op zowel screening als dag -1 (opname).
7. Serumcreatinine boven ULN per referentielaboratoriumbereik bij zowel screening als dag -1 (opname).
8. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 80 ml/min/1,73 m2. Als de GFR-waarde niet wordt geleverd door het lokale laboratorium, kan deze worden berekend met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-vergelijking bij screening en dag -1 (opname). Eén hertest van de uitsluitende eGFR-waarde is toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker.
9. Onwil om zich te onthouden van alcohol gedurende 72 uur voorafgaand aan de dosering via het EOS Visit (of ET).
10. Gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept (met uitzondering van hormonale anticonceptiva), indien klinisch toepasbaar, inclusief vitamines, supplementen, kruidenpreparaten en geneesmiddelen die het Q-golfinterval (QT)/Q-golfinterval gecorrigeerd (QTc) verlengen binnen 7 dagen of 5 keer langer dan de halfwaardetijd (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel via het EOS Visit (ongeveer 140 dagen) of bij ET.
11. Bloeddonatie binnen 56 dagen of plasmadonatie binnen 10 dagen voorafgaand aan toediening.
12. Gebruik van een levend of niet-levend vaccin (behalve SARS-CoV-2 en influenza) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of de intentie om op enig moment tijdens het onderzoek een dergelijk vaccin te krijgen.
13. Kreeg een onderzoeksmiddel in een ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of binnen 10 keer langer dan de halfwaardetijd van de stof waarmee de proefpersoon werd behandeld, afhankelijk van welke langer is.
14. Positieve resultaten van een van de virologische tests (humaan immunodeficiëntievirus [HIV-test], hepatitis B-virus [HBsAg-test] of hepatitis C-virus [hepatitis C-antilichaamtest]).
15. Gediagnosticeerd als SARS-CoV-2-positief op basis van de SARS-CoV-2-testrichtlijnen van het studiecentrum op dag -1.
16. Persoonlijke of familiegeschiedenis van vasculaire aneurysma's en aandoeningen.
17. Persoonlijke of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
18. Gecorrigeerd QT-interval met behulp van de formule van Fridericia (> 450 msec) op basis van het gemiddelde van ECG's in drievoud.
19. Geschiedenis van actief alcoholisme of actief drugsmisbruik, omdat dit het vermogen van een proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen, zou aantasten.
20. Positieve urinedrug- of ademalcoholscreening bij screening of dag -1 (opname) en bij alle bezoeken na de quarantaine, mondelinge bevestiging van naleving.
21. Elke aandoening die, naar de mening van de Onderzoeker, de onderzoeksgegevens of het welzijn van de proefpersoon zou compliceren of in gevaar brengen.

OPMERKING: Als de laboratoriumwaarden abnormaal zijn, kunnen de tests eenmaal worden herhaald naar goeddunken van de onderzoeker.