Enkelt stigende dosis af FXI-GalNAc-siRNA hos raske forsøgspersoner

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner, der opfylder alle følgende kriterier, vil være berettiget til at deltage i undersøgelsen:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 55 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF).
2. Forsøgspersoner skal have et generelt rimeligt helbred med klinisk ubetydelige screenings- og indlæggelsesresultater (sygehistorie, 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), fysisk undersøgelse og laboratorietests), som bestemt af investigator.
3. Forsøgspersoner skal have et kropsmasseindeks (BMI) ≥ 18 kg/m2 eller ≤ 32 kg/m2 ved screening og dag -1 (indlæggelse).
4. Forsøgspersoner skal have aspartattransaminase (AST), alanintransaminase (ALT), total bilirubin (TBIL), alkalisk fosfatase (ALP) og glukose inden for den øvre grænse for normalområdet (ULN) pr. referencelaboratoriereferenceintervaller ved screening og dag -1 ( Adgang); én gentagen laboratorieanalyse tilladt efter efterforskers skøn.
5. Forsøgspersoner skal have baseline faktor XI plasmaniveauer inden for det normale område i henhold til testlaboratoriets krav.
6. Forsøgspersoner skal have protrombintid (PT) og partiel tromboplastintid (PTT) inden for ULN-intervallet pr. referencelaboratoriereferenceintervaller ved screening og dag -1 (indlæggelse); én gentagen laboratorieanalyse tilladt efter efterforskers skøn.

7. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og negativ uringraviditetstest på dag -1 (indlæggelse), må ikke amme aktivt eller planlægge at blive gravid under undersøgelsen, og hvis de ikke praktiserer afholdenhed fra heteroseksuel aktivitet, kan resultere i undfangelse (hvis dette er den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen), skal acceptere at bruge 2 godkendte præventionsmetoder, under undersøgelsen og i mindst 140 dage efter administration af undersøgelseslægemidlet fra listen nedenfor:

   1. Kondom plus membran med spermicid startede mindst 28 dage før dosering.
   2. Kondom plus cervikal hætte eller kvindekondom med spermicid startede mindst 28 dage før dosering.
   3. Hormonelle præventionsmidler (stabil dosis i 28 dage [4 uger] før screening) plus kondom.
   4. Intrauterin enhed (på plads i 28 dage [4 uger] før screening) plus kondom.
   5. Kondom plus spermicid.
   6. Partnervasektomi og brug af barrierepræventionsmetoder (f.eks. mandligt kondom, mellemgulv eller svamp med spermicid).
8. Kvinder i ikke-fertil alder skal enten være kirurgisk sterile (partiel/total hysterektomi, bilateral oophorektomi) i mindst 6 måneder bekræftet af medicinsk/operativ rapport, eller hvis medicinsk/operativ rapport ikke er tilgængelig, bekræftet af follikelstimulerende hormon [FSH] og 17β -østradioltest) eller > 1 år hos de postmenopausale kvinder bekræftet af FSH- og 17β-østradioltest.
9. Mænd skal acceptere at bruge barriereprævention (kondom med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, som bruger orale præventionsmidler, hormonplaster, implantat eller injektion, intrauterin enhed eller mellemgulv med sæddræbende middel) og afstå fra sæddonation fra den dag, hvor studiemedicinen indgives indtil mindst 140 dage efter administration af studielægemidlet. Efter vasektomi skal mænd acceptere at bruge en barrieremetode (eller partnerbarrieremetode) fra dagen for indgivelse af studielægemidlet indtil mindst 140 dage efter administration af studielægemidlet. Afholdenhed som præventionsmetode er acceptabel, hvis den er i overensstemmelse med forsøgsdeltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil.
10. Forsøgspersonerne skal informeres om undersøgelsens art og skal have accepteret og være i stand til at læse, gennemgå og underskrive undersøgelsens ICF, før en undersøgelsesrelateret procedure udføres.

BEMÆRK: Hvis laboratorieværdierne er unormale, kan testene gentages én gang efter investigatorens skøn.

Eksklusionskriterier

Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i undersøgelsen:

1. Patienter med kendt diagnose hæmofili C, faktor XI-mangel eller en anden kendt blødningsforstyrrelse.
2. Nuværende eller tidligere cancer undtagen overfladiske former for ikke-melanom hudcancer, der er blevet løst med klar histologisk rapportering; diabetes eller kendt diagnose af prædiabetes; eller enhver klinisk signifikant kardiovaskulær (herunder EKG-forstyrrelser eller historie med rytmeforstyrrelser/abnormiteter), endokrine, nyre-, lever-, gastrointestinale, hæmatologiske, respiratoriske, dermatologiske, neurologiske, psykiatriske lidelser, der af investigator kunne anses for at interferere med eller undersøgelsesdeltagelse andre lidelser, som efterforskeren vurderer kunne forstyrre undersøgelsesdeltagelsen.
3. Hypertension, defineret som blodtryk > 140/90 mmHg (2 separate aflæsninger med mindst 15 minutters mellemrum, hvis første aflæsning ikke er inden for normalområdet) ved screening og dag -1 (indlæggelse).

4. Hyperlipidæmi, defineret som:

   1. Kolesterol > 300 mg/dL.
   2. Low-density lipoprotein kolesterol > 190 mg/dL.
   3. Og/eller triglycerider >500 mg/dL.
5. Hæmoglobin A1c (HbA1c) > 6,0 % ved screening. Bemærk: Unormale laboratorieværdier kan gentages én gang efter undersøgerens skøn
6. Hæmoglobin mindre end 12 g/dL for kvinder og mindre end 13 g/dL for mænd eller hæmatokrit uden for øvre eller nedre grænser for normalområdet pr. referencelaboratorieområde ved både screening og dag -1 (indlæggelse).
7. Serumkreatinin over ULN pr. referencelaboratorieområde ved både screening og dag -1 (indlæggelse).
8. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) < 80 ml/min/1,73 m2. Hvis GFR-værdien ikke er leveret af det lokale laboratorium, kan den beregnes ved hjælp af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-ligningen ved screening og dag -1 (indlæggelse). Én gentest af den ekskluderende eGFR-værdi er tilladt efter investigatorens skøn.
9. Uvilje til at afholde sig fra alkohol i 72 timer før dosering gennem EOS Visit (eller ET).
10. Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin (undtagen hormonelle præventionsmidler), hvis det er klinisk relevant, herunder vitaminer, kosttilskud, urtepræparater og medicin, der forlænger Q-bølgeinterval (QT)/Q-bølgeinterval korrigeret (QTc) inden for 7 dage eller 5 gange længere end halveringstiden (alt efter hvad der er længst) forud for administration af studielægemidlet gennem EOS-besøget (ca. 140 dage) eller på ET.
11. Bloddonation inden for 56 dage eller plasmadonation inden for 10 dage før dosering.
12. Brug af levende eller ikke-levende vaccine (undtagen SARS-CoV-2 og influenza) inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet eller en intention om at modtage en sådan vaccine på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen.
13. Modtog et forsøgsmiddel i en anden klinisk undersøgelse inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller inden for 10 gange længere end halveringstiden for den forbindelse, som forsøgspersonen blev behandlet med, alt efter hvad der er længst.
14. Positive resultater af enhver af virologitestene (humant immundefektvirus [HIV-test], hepatitis B-virus [HBsAg-test] eller hepatitis C-virus [hepatitis C-antistoftest]).
15. Diagnosticeret til at være SARS-CoV-2-positiv baseret på studiecentrets SARS-CoV-2-testretningslinjer på dag -1.
16. Personlig eller familiehistorie med vaskulære aneurismer og lidelser.
17. Personlig eller familiehistorie med lang QT-syndrom.
18. Korrigerede QT-interval ved hjælp af Fridericias formel (> 450 msek) baseret på gennemsnittet af tredobbelte EKG'er.
19. En historie med aktiv alkoholisme eller aktivt stofmisbrug, da det ville forringe et forsøgspersons evne til at deltage i undersøgelsen.
20. Positiv urin stof- eller alkohol-screening ved screening eller dag -1 (indlæggelse) og ved alle besøg efter fødslen, mundtlig bekræftelse af overholdelse.
21. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville komplicere eller kompromittere undersøgelsesdataene eller forsøgspersonens velbefindende.

BEMÆRK: Hvis laboratorieværdierne er unormale, kan testene gentages én gang efter investigatorens skøn.