Dose unique croissante de FXI-GalNAc-siARN chez des sujets sains

Critère d'intégration:

Les sujets qui répondent à tous les critères suivants seront éligibles pour participer à l'étude :

1. Sujets masculins ou féminins âgés de 18 à 55 ans inclus au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
2. Les sujets doivent être en bonne santé généralement avec des résultats de dépistage et d'admission cliniquement insignifiants (antécédents médicaux, électrocardiogramme à 12 dérivations (ECG), examen physique et tests de laboratoire), tel que déterminé par l'enquêteur.
3. Les sujets doivent avoir un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 18 kg/m2 ou ≤ 32 kg/m2 au dépistage et au jour -1 (admission).
4. Les sujets doivent avoir de l'aspartate transaminase (AST), de l'alanine transaminase (ALT), de la bilirubine totale (TBIL), de la phosphatase alcaline (ALP) et du glucose dans la limite supérieure de la plage normale (ULN) selon les plages de référence du laboratoire de référence au dépistage et au jour -1 ( Admission); une analyse de laboratoire répétée autorisée à la discrétion de l'investigateur.
5. Les sujets doivent avoir des taux plasmatiques de facteur XI de base dans la plage normale, conformément aux exigences du laboratoire de test.
6. Les sujets doivent avoir un temps de prothrombine (PT) et un temps de thromboplastine partielle (PTT) dans la plage de la LSN selon les plages de référence du laboratoire de référence au dépistage et au jour -1 (admission) ; une analyse de laboratoire répétée autorisée à la discrétion de l'investigateur.

7. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif au dépistage et un test de grossesse urinaire négatif au jour -1 (admission), ne doivent pas allaiter activement ou planifier une grossesse pendant l'étude, et si elles ne pratiquent pas l'abstinence d'activité hétérosexuelle qui pourrait entraîner une conception (s'il s'agit du mode de vie préféré et habituel du sujet), doit accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception approuvées, pendant l'étude et pendant au moins 140 jours après l'administration du médicament à l'étude parmi la liste ci-dessous :

   1. Préservatif plus diaphragme avec spermicide commencé au moins 28 jours avant l'administration.
   2. Préservatif plus cape cervicale ou préservatif féminin avec spermicide commencé au moins 28 jours avant l'administration.
   3. Contraceptifs hormonaux (dose stable pendant 28 jours [4 semaines] avant le dépistage) plus préservatif.
   4. Dispositif intra-utérin (en place pendant 28 jours [4 semaines] avant le dépistage) plus préservatif.
   5. Préservatif plus spermicide.
   6. Vasectomie du partenaire et utilisation de méthodes de contraception barrière (par exemple, préservatif masculin, diaphragme ou éponge avec spermicide).
8. Les femmes en âge de procréer doivent être chirurgicalement stériles (hystérectomie partielle/totale, ovariectomie bilatérale) depuis au moins 6 mois, confirmées par un rapport médical/opératoire, ou si le rapport médical/opératoire n'est pas disponible, confirmés par l'hormone folliculo-stimulante [FSH] et le 17β -estradiol) ou > 1 an chez les femmes ménopausées confirmées par les tests FSH et 17β-estradiol.
9. Les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception barrière (préservatif avec une partenaire féminine en âge de procréer qui utilise des contraceptifs oraux, patch hormonal, implant ou injection, dispositif intra-utérin ou diaphragme avec spermicide) et s'abstenir de don de sperme à partir du jour de l'administration du médicament à l'étude jusqu'à au moins 140 jours après l'administration du médicament à l'étude. Après la vasectomie, les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de barrière (ou une méthode de barrière du partenaire) à partir du jour de l'administration du médicament à l'étude jusqu'à au moins 140 jours après l'administration du médicament à l'étude. L'abstinence comme méthode de contraception est acceptable si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant à l'étude.
10. Les sujets doivent être informés de la nature de l'étude et doivent avoir accepté et être en mesure de lire, d'examiner et de signer l'étude ICF avant toute procédure liée à l'étude.

REMARQUE : Si les valeurs de laboratoire sont anormales, les tests peuvent être répétés une fois à la discrétion de l'investigateur.

Critère d'exclusion

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de la participation à l'étude :

1. Patients ayant un diagnostic connu d'hémophilie C, de déficit en facteur XI ou d'un autre trouble hémorragique connu.
2. Cancer actuel ou antérieur, à l'exception des formes superficielles de cancers de la peau autres que les mélanomes qui ont été résolus avec un rapport histologique clair ; diabète ou diagnostic connu de prédiabète ; ou tout trouble cardiovasculaire cliniquement significatif (y compris les troubles de l'ECG ou les antécédents de troubles/anomalies du rythme), endocrinien, rénal, hépatique, gastro-intestinal, hématologique, respiratoire, dermatologique, neurologique, psychiatrique qui pourrait être considéré par l'investigateur comme interférant avec la participation à l'étude, ou d'autres troubles que l'investigateur juge susceptibles d'interférer avec la participation à l'étude.
3. Hypertension, définie comme une pression artérielle > 140/90 mmHg (2 lectures séparées à au moins 15 minutes d'intervalle si la première lecture n'est pas dans la plage normale) au dépistage et au jour -1 (admission).

4. Hyperlipidémie, définie comme :

   1. Cholestérol > 300 mg/dL.
   2. Cholestérol à lipoprotéines de basse densité > 190 mg/dL.
   3. Et/ou triglycérides > 500 mg/dL.
5. Hémoglobine A1c (HbA1c) > 6,0 % au dépistage. Remarque : Les valeurs de laboratoire anormales peuvent être répétées une fois à la discrétion de l'investigateur
6. Hémoglobine inférieure à 12 g/dL pour les femmes et inférieure à 13 g/dL pour les hommes ou hématocrite en dehors des limites supérieures ou inférieures de la plage normale par laboratoire de référence à la fois au dépistage et au jour -1 (admission).
7. Créatinine sérique supérieure à la LSN par plage de laboratoire de référence à la fois au dépistage et au jour -1 (admission).
8. Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) < 80 mL/min/1,73 m2. Si la valeur du DFG n'est pas fournie par le laboratoire local, elle peut être calculée à l'aide de l'équation de la Collaboration en épidémiologie des maladies rénales chroniques au dépistage et au jour -1 (admission). Un nouveau test de la valeur eGFR d'exclusion est autorisé à la discrétion de l'enquêteur.
9. Refus de s'abstenir de consommer de l'alcool pendant 72 heures avant le dosage par le biais de la visite EOS (ou ET).
10. Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre (à l'exception des contraceptifs hormonaux), si cliniquement applicables, y compris les vitamines, les suppléments, les préparations à base de plantes et les médicaments qui prolongent l'intervalle d'onde Q (QT)/l'intervalle d'onde Q corrigé (QTc) dans les 7 jours ou 5 fois plus longtemps que la demi-vie (selon la plus longue des deux) avant l'administration du médicament à l'étude lors de la visite EOS (environ 140 jours) ou à ET.
11. Don de sang dans les 56 jours ou don de plasma dans les 10 jours précédant l'administration.
12. Utilisation d'un vaccin vivant ou non vivant (à l'exception du SRAS-CoV-2 et de la grippe) dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou intention de recevoir un tel vaccin à tout moment de l'étude.
13. A reçu un agent expérimental dans une autre étude clinique dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, ou dans les 10 fois plus long que la demi-vie du composé avec lequel le sujet a été traité, selon la plus longue.
14. Résultats positifs de l'un des tests virologiques (virus de l'immunodéficience humaine [test VIH], virus de l'hépatite B [test HBsAg] ou virus de l'hépatite C [test des anticorps de l'hépatite C]).
15. Diagnostiqué positif au SRAS-CoV-2 sur la base des directives de test du SRAS-CoV-2 du centre d'étude au jour -1.
16. Antécédents personnels ou familiaux d'anévrismes et de troubles vasculaires.
17. Antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long.
18. Intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (> 450 msec) basée sur la moyenne des ECG en triple.
19. Antécédents d'alcoolisme actif ou de toxicomanie active, car cela nuirait à la capacité d'un sujet à participer à l'étude.
20. Test positif de dépistage de drogue dans l'urine ou d'alcool dans l'haleine au dépistage ou au jour -1 (admission) et à toutes les visites après l'accouchement, confirmation verbale de conformité.
21. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, compliquerait ou compromettrait les données de l'étude ou le bien-être du sujet.

REMARQUE : Si les valeurs de laboratoire sont anormales, les tests peuvent être répétés une fois à la discrétion de l'investigateur.