Однократная восходящая доза FXI-GalNAc-siRNA у здоровых субъектов

Критерии включения:

Субъекты, отвечающие всем следующим критериям, будут иметь право на участие в исследовании:

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 55 лет включительно на момент подписания формы информированного согласия (ICF).
2. Субъекты должны быть в целом в удовлетворительном состоянии с клинически незначительными результатами скрининга и госпитализации (анамнез, электрокардиограмма в 12 отведениях (ЭКГ), физикальное обследование и лабораторные тесты), как это определено исследователем.
3. Субъекты должны иметь индекс массы тела (ИМТ) ≥ 18 кг/м2 или ≤ 32 кг/м2 на скрининге и в день -1 (прием).
4. У субъектов должна быть аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ), общий билирубин (ТБИЛ), щелочная фосфатаза (ЩФ) и глюкоза в пределах верхней границы нормы (ВГН) в соответствии с эталонными лабораторными референтными диапазонами при скрининге и в День -1 ( Допуск); один повторный лабораторный анализ допускается по усмотрению исследователя.
5. Субъекты должны иметь базовые уровни фактора XI в плазме в пределах нормы в соответствии с требованиями испытательной лаборатории.
6. Субъекты должны иметь протромбиновое время (PT) и частичное тромбопластиновое время (PTT) в пределах диапазона ULN в соответствии с контрольными диапазонами эталонной лаборатории при скрининге и в День -1 (прием); один повторный лабораторный анализ допускается по усмотрению исследователя.

7. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке при скрининге и отрицательный тест мочи на беременность в день -1 (прием), не должны активно кормить грудью или планировать беременность во время исследования, и если они не практикуют воздержание от гетеросексуальной активности, может привести к зачатию (если это предпочтительный и обычный образ жизни субъекта), должен согласиться на использование 2 утвержденных методов контроля над рождаемостью во время исследования и в течение не менее 140 дней после введения исследуемого препарата из списка ниже:

   1. Применение презерватива плюс диафрагма со спермицидом началось не менее чем за 28 дней до введения дозы.
   2. Презерватив плюс цервикальный колпачок или женский презерватив со спермицидом начали использовать не менее чем за 28 дней до введения дозы.
   3. Гормональные контрацептивы (стабильная доза в течение 28 дней [4 недели] до скрининга) плюс презерватив.
   4. Внутриматочная спираль (на 28 дней [4 недели] до скрининга) плюс презерватив.
   5. Презерватив плюс спермицид.
   6. Партнерская вазэктомия и использование методов барьерной контрацепции (например, мужской презерватив, диафрагма или губка со спермицидом).
8. Женщины, не способные к деторождению, должны быть либо хирургически стерильны (частичная/тотальная гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия) в течение как минимум 6 месяцев, что подтверждается медицинским/операционным заключением, либо, если медицинское/операционное заключение недоступно, подтверждено фолликулостимулирующим гормоном [ФСГ] и 17β. -тесты на эстрадиол) или > 1 года у женщин в постменопаузе, подтвержденные тестами на ФСГ и 17β-эстрадиол.
9. Мужчины должны согласиться на использование барьерной контрацепции (презерватив с партнершей детородного возраста, которая использует оральные контрацептивы, гормональный пластырь, имплантат или инъекцию, внутриматочную спираль или диафрагму со спермицидом) и воздерживаться от донорства спермы со дня введения исследуемого препарата. по крайней мере до 140 дней после введения исследуемого препарата. После вазэктомии мужчины должны дать согласие на использование барьерного метода (или партнерского барьерного метода) со дня введения исследуемого препарата и по крайней мере до 140 дней после введения исследуемого препарата. Воздержание как метод контрацепции допустимо, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника исследования.
10. Субъекты должны быть проинформированы о характере исследования и должны дать согласие и иметь возможность прочитать, просмотреть и подписать МКФ исследования до выполнения любой процедуры, связанной с исследованием.

ПРИМЕЧАНИЕ. Если лабораторные показатели отклоняются от нормы, тесты могут быть повторены один раз по усмотрению исследователя.

Критерий исключения

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

1. Пациенты с известным диагнозом гемофилии С, дефицитом фактора XI или другим известным нарушением свертываемости крови.
2. Текущий или предшествующий рак, за исключением поверхностных форм немеланомного рака кожи, которые были разрешены с четкими гистологическими отчетами; диабет или известный диагноз преддиабета; или любые клинически значимые сердечно-сосудистые (в том числе нарушения ЭКГ или нарушения/аномалии ритма в анамнезе), эндокринные, почечные, печеночные, желудочно-кишечные, гематологические, респираторные, дерматологические, неврологические, психические расстройства, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию в исследовании, или другие расстройства, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию в исследовании.
3. Артериальная гипертензия, определяемая как артериальное давление > 140/90 мм рт. ст. (2 отдельных измерения с интервалом не менее 15 минут, если первое измерение не находится в пределах нормы) при скрининге и в день -1 (прием).

4. Гиперлипидемия, определяемая как:

   1. Холестерин > 300 мг/дл.
   2. Холестерин липопротеинов низкой плотности > 190 мг/дл.
   3. И/или триглицериды >500 мг/дл.
5. Гемоглобин A1c (HbA1c) > 6,0% при скрининге. Примечание. Аномальные лабораторные значения могут быть повторены один раз по усмотрению исследователя.
6. Гемоглобин менее 12 г/дл для женщин и менее 13 г/дл для мужчин или гематокрит за пределами верхней или нижней границы нормального диапазона в соответствии с диапазоном эталонной лаборатории как при скрининге, так и в день -1 (прием).
7. Креатинин сыворотки выше ВГН в соответствии с диапазоном эталонной лаборатории как при скрининге, так и в день -1 (госпитализация).
8. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 80 мл/мин/1,73 м2. Если значение СКФ не предоставлено местной лабораторией, его можно рассчитать с помощью уравнения сотрудничества в области эпидемиологии хронического заболевания почек при скрининге и в день -1 (прием). На усмотрение исследователя допускается одно повторное определение исключающего значения рСКФ.
9. Нежелание воздерживаться от употребления алкоголя в течение 72 часов до дозирования во время визита EOS (или ET).
10. Использование рецептурных или безрецептурных препаратов (за исключением гормональных контрацептивов), если это клинически применимо, включая витамины, добавки, растительные препараты и лекарства, которые удлиняют интервал зубца Q (QT)/скорректированный интервал зубца Q (QTc) в течение 7 дней или в 5 раз дольше, чем период полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до введения исследуемого препарата во время визита EOS (примерно 140 дней) или во время ЕТ.
11. Сдача крови в течение 56 дней или сдача плазмы в течение 10 дней до введения дозы.
12. Использование живой или неживой вакцины (кроме SARS-CoV-2 и гриппа) в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата или намерение получить такую ​​вакцину в любое время в ходе исследования.
13. Получал исследуемый агент в другом клиническом исследовании в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата или в течение периода, в 10 раз превышающего период полувыведения соединения, которым лечился субъект, в зависимости от того, что дольше.
14. Положительные результаты любого из вирусологических тестов (вирус иммунодефицита человека [тест на ВИЧ], вирус гепатита В [тест на HBsAg] или вирус гепатита С [тест на антитела к гепатиту С]).
15. Диагноз положительный на SARS-CoV-2 на основании рекомендаций исследовательского центра по тестированию на SARS-CoV-2 в день -1.
16. Личный или семейный анамнез сосудистых аневризм и нарушений.
17. Личный или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
18. Скорректированный интервал QT с использованием формулы Фридериции (> 450 мс) на основе среднего значения трех повторных ЭКГ.
19. История активного алкоголизма или активного злоупотребления наркотиками, поскольку это может повлиять на способность субъекта участвовать в исследовании.
20. Положительный результат анализа мочи на наличие наркотиков или алкоголя в выдыхаемом воздухе при скрининге или в день -1 (госпитализация) и во время всех посещений после родов, устное подтверждение соблюдения режима.
21. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, усложнило бы или поставило бы под угрозу данные исследования или благополучие субъекта.

ПРИМЕЧАНИЕ. Если лабораторные показатели отклоняются от нормы, тесты могут быть повторены один раз по усмотрению исследователя.