Dose Ascendente Única de FXI-GalNAc-siRNA em Indivíduos Saudáveis

Critério de inclusão:

Os indivíduos que atenderem a todos os critérios a seguir serão elegíveis para participar do estudo:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino de 18 a 55 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE).
2. Os participantes devem estar com uma saúde geralmente razoável, com triagem clinicamente insignificante e resultados de admissão (histórico médico, eletrocardiograma de 12 derivações (ECG), exame físico e testes laboratoriais), conforme determinado pelo investigador.
3. Os indivíduos devem ter um índice de massa corporal (IMC) ≥ 18 kg/m2 ou ≤ 32 kg/m2 na triagem e no dia -1 (admissão).
4. Os indivíduos devem ter aspartato transaminase (AST), alanina transaminase (ALT), bilirrubina total (TBIL), fosfatase alcalina (ALP) e glicose dentro do limite superior do intervalo normal (ULN) por intervalos de referência do laboratório de referência na triagem e no dia -1 ( Admissão); uma análise laboratorial repetida permitida a critério do Investigador.
5. Os indivíduos devem ter níveis plasmáticos de Fator XI de linha de base dentro da faixa normal de acordo com os requisitos do laboratório de teste.
6. Os indivíduos devem ter o tempo de protrombina (PT) e o tempo de tromboplastina parcial (PTT) dentro da faixa ULN por faixas de referência do laboratório de referência na triagem e no dia -1 (admissão); uma análise laboratorial repetida permitida a critério do Investigador.

7. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na Triagem e teste de gravidez negativo na urina no Dia -1 (Admissão), não devem estar amamentando ativamente ou planejando engravidar durante o estudo e, se não praticarem abstinência de atividade heterossexual que poderia resultar em concepção (se este for o estilo de vida preferido e usual do sujeito), deve concordar em usar 2 métodos de controle de natalidade aprovados, durante o estudo e por pelo menos 140 dias após a administração do medicamento do estudo da lista abaixo:

   1. Preservativo mais diafragma com espermicida iniciado pelo menos 28 dias antes da dosagem.
   2. Preservativo mais capuz cervical ou preservativo feminino com espermicida iniciado pelo menos 28 dias antes da dosagem.
   3. Contraceptivos hormonais (dose estável por 28 dias [4 semanas] antes da triagem) mais preservativo.
   4. Dispositivo intrauterino (colocado por 28 dias [4 semanas] antes da triagem) mais preservativo.
   5. Preservativo mais espermicida.
   6. Vasectomia do parceiro e uso de métodos contraceptivos de barreira (por exemplo, preservativo masculino, diafragma ou esponja com espermicida).
8. As mulheres em idade fértil devem ser cirurgicamente estéreis (histerectomia parcial/total, ooforectomia bilateral) por pelo menos 6 meses, confirmado por relatório médico/operatório ou, se o relatório médico/operatório não estiver disponível, confirmado por hormônio folículo estimulante [FSH] e 17β -testes de estradiol) ou > 1 ano nas mulheres pós-menopáusicas confirmadas por testes de FSH e 17β-estradiol.
9. Os homens devem concordar em usar contracepção de barreira (preservativo com uma parceira com potencial para engravidar que esteja usando contraceptivos orais, adesivo hormonal, implante ou injeção, dispositivo intrauterino ou diafragma com espermicida) e abster-se de doar esperma a partir do dia da administração do medicamento do estudo até pelo menos 140 dias após a administração do medicamento do estudo. Após a vasectomia, os homens devem concordar em usar um método de barreira (ou método de barreira da parceira) desde o dia da administração do medicamento do estudo até pelo menos 140 dias após a administração do medicamento do estudo. A abstinência como método de contracepção é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante do estudo.
10. Os participantes devem ser informados sobre a natureza do estudo e devem ter concordado e ser capazes de ler, revisar e assinar o ICF do estudo antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo.

NOTA: Se os valores laboratoriais forem anormais, os testes podem ser repetidos uma vez a critério do investigador.

Critério de exclusão

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da participação no estudo:

1. Pacientes com diagnóstico conhecido de Hemofilia C, deficiência de Fator XI ou outro distúrbio hemorrágico conhecido.
2. Câncer atual ou anterior, exceto formas superficiais de câncer de pele não melanoma que foram resolvidos com laudo histológico claro; diabetes ou diagnóstico conhecido de pré-diabetes; ou qualquer distúrbio cardiovascular clinicamente significativo (incluindo distúrbios de ECG ou histórico de distúrbio/anormalidade do ritmo), distúrbio endócrino, renal, hepático, gastrointestinal, hematológico, respiratório, dermatológico, neurológico ou psiquiátrico que possa ser considerado pelo investigador como interferindo na participação no estudo, ou outros distúrbios que o investigador considere que possam interferir na participação no estudo.
3. Hipertensão, definida como pressão arterial > 140/90 mmHg (2 leituras separadas com pelo menos 15 minutos de intervalo se a primeira leitura não estiver dentro da faixa normal) na triagem e no dia -1 (admissão).

4. Hiperlipidemia, definida como:

   1. Colesterol > 300 mg/dL.
   2. Colesterol de lipoproteína de baixa densidade > 190 mg/dL.
   3. E/ou triglicerídeos >500 mg/dL.
5. Hemoglobina A1c (HbA1c) > 6,0% na Triagem. Nota: Valores laboratoriais anormais podem ser repetidos uma vez a critério do investigador
6. Hemoglobina inferior a 12 g/dL para mulheres e inferior a 13 g/dL para homens ou hematócrito fora dos limites superior ou inferior da faixa normal por faixa laboratorial de referência tanto na Triagem quanto no Dia -1 (Admissão).
7. Creatinina sérica acima do LSN por intervalo laboratorial de referência tanto na Triagem quanto no Dia -1 (Admissão).
8. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <80 mL/min/1,73 m2. Se o valor da TFG não for fornecido pelo laboratório local, ele pode ser calculado usando a equação Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica na Triagem e no Dia -1 (Admissão). Um novo teste do valor de eGFR exclusivo é permitido a critério do investigador.
9. Falta de vontade de se abster de álcool por 72 horas antes da dosagem por meio da Visita EOS (ou ET).
10. Uso de medicamentos prescritos ou não prescritos (excluindo contraceptivos hormonais), se clinicamente aplicável, incluindo vitaminas, suplementos, preparações à base de ervas e medicamentos que prolongam o intervalo da onda Q (QT)/intervalo da onda Q corrigido (QTc) dentro de 7 dias ou 5 vezes mais do que a meia-vida (o que for mais longa) antes da administração do medicamento do estudo por meio da Visita EOS (aproximadamente 140 dias) ou no ET.
11. Doação de sangue dentro de 56 dias ou doação de plasma dentro de 10 dias antes da dosagem.
12. Uso de vacina viva ou não viva (exceto SARS-CoV-2 e influenza) dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou intenção de receber tal vacina a qualquer momento durante o estudo.
13. Recebeu um agente experimental em outro estudo clínico dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou dentro de 10 vezes mais do que a meia-vida do composto com o qual o sujeito foi tratado, o que for mais longo.
14. Resultados positivos de qualquer um dos testes de virologia (vírus da imunodeficiência humana [teste de HIV], vírus da hepatite B [teste HBsAg] ou vírus da hepatite C [teste de anticorpos da hepatite C]).
15. Diagnosticado como positivo para SARS-CoV-2 com base nas diretrizes de teste de SARS-CoV-2 do centro de estudos no Dia -1.
16. História pessoal ou familiar de aneurismas e distúrbios vasculares.
17. História pessoal ou familiar de síndrome do QT longo.
18. Intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (> 450 mseg) com base na média de ECGs triplicados.
19. História de alcoolismo ativo ou abuso ativo de drogas, pois isso prejudicaria a capacidade de um sujeito de participar do estudo.
20. Teste positivo de drogas na urina ou álcool no hálito na Triagem ou Dia -1 (Admissão) e em todas as visitas após o confinamento, confirmação verbal de adesão.
21. Qualquer condição que, na opinião do Investigador, complique ou comprometa os dados do estudo ou o bem-estar do sujeito.

NOTA: Se os valores laboratoriais forem anormais, os testes podem ser repetidos uma vez a critério do investigador.