Az FXI-GalNAc-siRNS egyszeri növekvő dózisa egészséges alanyokban

Bevételi kritériumok:

Azok az alanyok vehetnek részt a vizsgálatban, akik megfelelnek az alábbi kritériumoknak:

1. Férfi vagy nő alanyok 18 és 55 év közöttiek a tájékozott beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásának időpontjában.
2. Az alanyoknak általában ésszerű egészségi állapotban kell lenniük, klinikailag jelentéktelen szűrési és felvételi eredményekkel (kórtörténet, 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG), fizikális vizsgálat és laboratóriumi vizsgálatok), a vizsgáló által meghatározottak szerint.
3. Az alanyok testtömeg-indexe (BMI) ≥ 18 kg/m2 vagy ≤ 32 kg/m2 kell legyen a szűréskor és a -1. napon (belépés).
4. Az alanyok aszpartát-transzamináz- (AST), alanin-transzamináz- (ALT), összbilirubin- (TBIL), alkalikus foszfatáz- (ALP) és glükózszintjüknek a referencialaboratóriumi referenciatartományonként a normál felső határán (ULN) belül kell lennie a szűréskor és az -1. napon ( Belépés); A vizsgáló belátása szerint egy ismételt laboratóriumi elemzés megengedett.
5. Az alanyoknál a XI. faktor kiindulási plazmaszintjének a vizsgálólaboratórium követelményei szerint a normál tartományon belül kell lennie.
6. Az alanyok protrombinidejének (PT) és részleges tromboplasztinidejének (PTT) a referencialaboratóriumi referenciatartományon belüli ULN-tartományon belül kell lennie a szűréskor és a -1. napon (belépés); A vizsgáló belátása szerint egy ismételt laboratóriumi elemzés megengedett.

7. A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor, és negatív vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük a -1. napon (belépés), nem szoptathatnak aktívan, vagy nem tervezhetnek terhességet a vizsgálat alatt, és ha nem gyakorolják a heteroszexuális tevékenységtől való tartózkodásukat, fogantatáshoz vezethet (ha ez az alany preferált és szokásos életmódja), bele kell egyeznie 2 jóváhagyott fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer beadása után legalább 140 napig az alábbi listából:

   1. Az óvszer és a membrán spermiciddel történő használatát legalább 28 nappal az adagolás előtt megkezdték.
   2. Az óvszert és a méhnyak sapkát vagy a női óvszert spermiciddel legalább 28 nappal az adagolás előtt elkezdték használni.
   3. Hormonális fogamzásgátlók (stabil dózis 28 napig [4 hét] a szűrés előtt) plusz óvszer.
   4. Méhen belüli eszköz (28 napig [4 héttel] a szűrés előtt) plusz óvszer.
   5. Óvszer plusz spermicid.
   6. A partner vazektómiája és a fogamzásgátlási módszerek alkalmazása (pl. férfi óvszer, rekeszizom vagy spermiciddel ellátott szivacs).
8. A nem fogamzóképes nőknek legalább 6 hónapig műtétileg sterilnek kell lenniük (részleges/teljes méheltávolítás, kétoldali petefészek-eltávolítás), vagy ha nem áll rendelkezésre orvosi/műtéti jelentés, akkor tüszőstimuláló hormonnal [FSH] és 17β-val megerősítve. -ösztradiol tesztek) vagy > 1 év posztmenopauzás nőknél FSH és 17β-ösztradiol tesztekkel igazolva.
9. A férfiaknak bele kell állniuk a barrier fogamzásgátlás használatába (óvszer olyan fogamzóképes nő partnerrel, aki orális fogamzásgátlót használ, hormontapasz, implantátum vagy injekció, méhen belüli eszköz vagy rekeszizom spermiciddel), és tartózkodniuk kell a spermaadástól a vizsgálati gyógyszer beadása napjától a vizsgálati gyógyszer beadását követő legalább 140 napig. A vazektómia után a férfiaknak bele kell állapodniuk a barrier módszer (vagy partner-gát módszer) használatába a vizsgált gyógyszer beadása napjától a vizsgálati gyógyszer beadását követő legalább 140 napig. Az absztinencia, mint fogamzásgátlási módszer akkor elfogadható, ha az összhangban van a vizsgálatban résztvevő preferált és megszokott életmódjával.
10. Az alanyokat tájékoztatni kell a vizsgálat természetéről, és el kell fogadniuk, és képesnek kell lenniük elolvasni, áttekinteni és aláírni a vizsgálati ICF-et, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos eljárást végrehajtanának.

MEGJEGYZÉS: Ha a laboratóriumi értékek kórosak, a vizsgálatot a vizsgáló belátása szerint egyszer meg lehet ismételni.

Kizárási kritériumok

Azok az alanyok, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek a vizsgálatból:

1. Olyan betegek, akiknél ismert hemofília C, XI. faktor hiány vagy más ismert vérzési rendellenesség.
2. Jelenlegi vagy korábbi rák, kivéve a nem melanómás bőrrákok felszínes formáit, amelyeket egyértelmű szövettani jelentéssel sikerült megoldani; cukorbetegség vagy prediabétesz ismert diagnózisa; vagy bármely klinikailag jelentős kardiovaszkuláris (beleértve az EKG-zavarokat vagy az anamnézisben előforduló ritmuszavarokat/rendellenességeket), endokrin, vese-, máj-, gasztrointesztinális, hematológiai, légzőszervi, bőrgyógyászati, neurológiai, pszichiátriai rendellenesség, amelyről a vizsgáló úgy véli, hogy zavarja a vizsgálatban való részvételt, vagy egyéb rendellenességek, amelyekről a vizsgáló úgy gondolja, hogy megzavarhatják a vizsgálatban való részvételt.
3. Hipertónia: 140/90 Hgmm feletti vérnyomás (2 külön mérés, legalább 15 perc különbséggel, ha az első érték nem a normál tartományon belül van) a szűréskor és a -1. napon (belépés).

4. Hiperlipidémia, definíció szerint:

   1. Koleszterin > 300 mg/dl.
   2. Alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin > 190 mg/dl.
   3. és/vagy trigliceridek >500 mg/dl.
5. Hemoglobin A1c (HbA1c) > 6,0% a szűréskor. Megjegyzés: A kóros laboratóriumi értékek egyszer megismételhetők a vizsgáló belátása szerint
6. Hemoglobin kevesebb, mint 12 g/dl nőknél és kevesebb, mint 13 g/dl férfiaknál, vagy a hematokrit a normál tartomány felső vagy alsó határán kívül esik referencialaboratóriumi tartományonként mind a szűrés, mind az -1. napon (belépés).
7. A szérum kreatinin szintje a referencialaboratóriumi tartományonkénti ULN felett mind a szűrés, mind a -1. napon (belépés).
8. Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) < 80 ml/perc/1,73 m2. Ha a helyi laboratórium nem adja meg a GFR-értéket, akkor az a krónikus vesebetegség-járványügyi együttműködési egyenlet segítségével számítható ki a szűréskor és a -1. napon (felvételi). A kizáró eGFR-érték egy ismételt tesztelése a vizsgáló belátása szerint megengedett.
9. Nem hajlandó tartózkodni az alkoholtól 72 órával az EOS Visit (vagy ET) adagolása előtt.
10. Vényköteles vagy nem vényköteles gyógyszerek (kivéve a hormonális fogamzásgátlókat), ha klinikailag alkalmazhatók, beleértve a vitaminokat, étrend-kiegészítőket, gyógynövénykészítményeket és a Q-hullám-intervallumot (QT)/korrigált Q-intervallumot (QTc) 7 napon belül vagy ötször hosszabb ideig meghosszabbító gyógyszereket a felezési idő (amelyik hosszabb) a vizsgált gyógyszer beadása előtt az EOS Visit során (körülbelül 140 nap) vagy ET-nél.
11. Véradás 56 napon belül vagy plazmaadás az adagolást megelőző 10 napon belül.
12. Élő vagy nem élő vakcina (kivéve a SARS-CoV-2 és az influenza) alkalmazása a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül, vagy ilyen vakcina beadásának szándéka a vizsgálat során bármikor.
13. Vizsgálati szert kapott egy másik klinikai vizsgálatban a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 30 napon belül, vagy 10-szer hosszabb ideig, mint annak a vegyületnek a felezési ideje, amellyel kezelték, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
14. Bármely virológiai teszt pozitív eredménye (humán immunhiány vírus [HIV-teszt], hepatitis B vírus [HBsAg-teszt] vagy hepatitis C vírus [hepatitis C-ellenanyag-teszt]).
15. SARS-CoV-2 pozitívnak diagnosztizálták a SARS-CoV-2 vizsgálati központ -1. napon végzett vizsgálati irányelvei alapján.
16. Vaszkuláris aneurizmák és rendellenességek személyes vagy családi anamnézisében.
17. Hosszú QT-szindróma személyes vagy családi anamnézisében.
18. Korrigált QT-intervallum Fridericia képletével (> 450 msec), a három ismétlődő EKG átlaga alapján.
19. Aktív alkoholizmus vagy aktív kábítószerrel való visszaélés a kórtörténetében, mivel ez rontaná az alany azon képességét, hogy részt vegyen a vizsgálatban.
20. Pozitív vizelet-gyógyszer- vagy leheletalkohol-szűrés a szűréskor vagy a -1. napon (belépés) és a szülés utáni minden látogatáson, a megfelelés szóbeli megerősítése.
21. Minden olyan körülmény, amely a Vizsgáló véleménye szerint bonyolítaná vagy veszélyeztetné a vizsgálati adatokat vagy az alany jólétét.

MEGJEGYZÉS: Ha a laboratóriumi értékek kórosak, a vizsgálatot a vizsgáló belátása szerint egyszer meg lehet ismételni.