Inovativní intermitentní preventivní léčebné přístupy ke snížení zátěže malárie u dětí školního věku v Burkině Faso (BF-IPTsc)

Celkovým cílem této studie je zhodnotit účinnost, bezpečnost, proveditelnost implementace a nákladovou efektivitu IPTsc se sulfadoxin-pyrimethamin plus amodiaquin (SPAQ) a dihydroartemisinin-piperaquin (DP) plus Ivermectin (IVM) pro prevenci malárie u této populace.

Mezi specifické cíle patří následující.

1. Vyhodnotit dopad IPTsc se SPAQ a DP plus IVM podávaných měsíčně během přenosové sezóny na zátěž malárií 3. Porozumět proveditelnosti a identifikovat společensky nejpřijatelnější a nejudržitelnější způsob dosažení a udržení vysokého pokrytí IPTsc pomocí SPAQ a DP plus IVM 4. Stanovit imunologické a molekulární epidemiologické změny, ke kterým dochází ve vnořené populaci po IPTsc 5. Stanovit cenu a nákladovou efektivitu těchto přístupů IPTsc ve srovnání se stávajícími standardními zásahy pro kontrolu malárie.

Půjde o otevřenou klastrovou randomizovanou studii se dvěma aktivními intervencemi a jedním kontrolním ramenem. Shluk bude definován jako vybraná vesnice. Bude vybrán jeden implementační obvod SMC, 6 vesnic bude náhodně vybráno a přiděleno do každé ze tří studijních větví; 1) Arm 1 pro příjem IPTsc s SPAQ; a 2) Rameno 2 pro příjem DP a IVM, to vše měsíčně během přenosové sezóny a 3) Standardní opatření pro kontrolu malárie kontrolního ramene včetně řízení případů a opatření pro kontrolu vektorů podle potřeby. Výsledkem bude celkem 18 shluků (vesnic), z nichž 6 bude randomizováno do jednoho ze tří studijních ramen. Všechny děti splňující kritéria způsobilosti se budou moci zúčastnit a obdržet intervence IPTsc. Tato kritéria budou zahrnovat bydliště ve vybraných vesnicích, ochotu rodiče/opatrovníka poskytnout písemný informovaný souhlas a písemný souhlas dětí, žádnou známou alergii nebo kontraindikaci studovaného léku, žádnou anamnézu srdečních onemocnění nebo syndromu dlouhého QT intervalu a žádné současné užívání léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval. Účastníci budou dostávat studované léky během jedné přenosové sezóny, měsíčně po dobu pěti měsíců. DP bude k dispozici jako tablety s obsahem 320/40 mg a 160/20 mg piperachin/dihydroartemisininu v jedné tabletě. Podávání celé kúry DP bude prováděno podle pokynů výrobce jednou denně po dobu 3 dnů a podle tělesné hmotnosti. DP se bude užívat perorálně s vodou a bez jídla. IVM bude k dispozici jako tablety o síle 3 mg nebo 6 mg. Bude podáván v dávce 300-400 μg/kg/den po dobu 3 dnů (zaokrouhleno na celou tabletu). IVM se bude také užívat nalačno s vodou. Třídenní léčebný cyklus SPAQ se bude skládat ze společného blistrového balení dispergovatelných tablet sulfadoxin-pyrimethaminu (SP) podávaných v den 1 a dispergovatelných tablet amodiaquinu (AQ), které se budou podávat jednou denně po dobu 3 dnů. SPAQ bude dávkován na základě věku dítěte. Úplný 3denní cyklus všech léků IPTsc bude podáván každý měsíc v rámci přímo sledované terapie (DOT). Oddělení kontroly/standardní péče bude pokračovat se standardními zásahy pro kontrolu malárie, které poskytuje program proti malárii, včetně řízení případů a dlouhotrvajících insekticidních sítí (LLIN).

Následná hodnocení studie budou provedena pomocí systému pasivní detekce případů (PCD) zavedeného ve vybraných vesnicích se stávajícími zdravotnickými zařízeními a komunitními zdravotnickými pracovníky a jednoho průřezového průzkumu během vrcholící sezóny přenosu ke stanovení prevalence klinické malárie. a prevalenci parazitů malárie. Velikost vzorku pro tento průřezový průzkum bude stanovena za předpokladu síly studie 80 %, alfa 0,05 a korelačního koeficientu uvnitř shluku 0,01. Celkem 50 dětí ve věku 5 až 15 let v každé vesnici/skupině (300 na studijní větev – celkem 900 dětí) bude zapotřebí ke zjištění rozdílu alespoň o 10% bodového snížení pomocí kteréhokoli ze dvou přístupů IPTsc u malárie. prevalence z celostátního odhadu 17 %. Děti budou také retrospektivně hodnoceny na jakékoli onemocnění a prospektivně na nežádoucí účinky. Kromě toho bude z každé vesnice/skupiny náhodně vybrán vzorek 20 účastníků ve věkové skupině < 5 let a 20 účastníků ve věkové skupině > 15 let (240 na studijní skupinu, celkem 720 účastníků) pro zápis do průřezu studie k posouzení prevalence malárie v těchto věkových skupinách, které nedostávají IPTsc, jako měřítko potenciálního dopadu IPTsc na celkovou populační zátěž malárií. Těmito účastníky budou domácí kontakty dětí ve věkové skupině 5 - 15 let. Vyšetřovatelé také provedou hodnocení procesu spolu s hlavní klinickou studií, aby sledovali standardní zásahy pro kontrolu malárie, včetně kvality postupů řízení případů, včetně dostupnosti diagnostiky a zásob antimalarických léků a pokrytí a míry využití LLIN/IRS během období studie ve všech studiích. zbraně. Moskytocidní účinek IVM bude posouzen stanovením hustoty komárů v domácnostech vybraných účastníků. Komáři budou shromažďováni pomocí světelných pastí CDC ve 4 náhodně vybraných domácnostech v každém rameni, celkem 12, pomocí seznamu náhodně generovaného z databáze clusteru, měsíčně na 4 noci každý měsíc po dobu trvání přenosové sezóny. Míry sporozoitů a hustoty komárů budou porovnány napříč různými rameny studie. Vzhledem k tomu, že IVM má také široký rozsah aktivity proti mnoha druhům endoparazitů a ektoparazitů, výzkumníci budou měřit její dopad na běžné ektoparazitické infekce, včetně vší a svrabu. Snížení těchto infekcí by bylo důležitým pomocným přínosem IVM. Suché krevní skvrny budou také shromážděny a uloženy pro budoucí imunologické a molekulární studie. Vyšetřovatelé provedou kvalitativní studii, která bude probíhat souběžně s hlavním hodnocením, aby prozkoumala přijatelnost IPTsc a potenciální proveditelnost integrace této intervence do běžných zdravotnických služeb a školních nebo komunitních systémů. To bude provedeno prostřednictvím rozhovorů s klíčovými informátory, hloubkových rozhovorů, diskusí ve fokusních skupinách a etnografických pozorování u náhodně vybraného počtu dětí, ředitelů škol a příslušných ministerstev. Ačkoli již dříve byla hlášena vysoká přijatelnost intermitentní preventivní léčby pro jiné cílové skupiny, existuje omezená literatura o přijatelnosti u starších dětí a dospívajících. Cílem vyšetřovatelů je identifikovat osvědčené postupy a výzvy pro integraci zdravotních programů do stávajících programů v Burkině Faso a dalších podobných prostředích s nízkými zdroji a identifikovat potenciální intervenční metody a obsah na podporu budoucího rozšiřování IPTsc. Pointervenční sledování bude provedeno za účelem posouzení jakéhokoli rebound fenoménu pomocí standardních metodologií.

Laboratorní analýza: Budou provedena následující laboratorní hodnocení. Rychlý diagnostický test (RDT) bude proveden podle pokynů poskytnutých pro konkrétní testy s použitím zařízení pro přenos krve a činidla dodaného výrobcem. Mikrokopie - tlusté krevní nátěry budou obarveny 2% Giemsou po dobu 30 minut a budou hodnoceny na přítomnost parazitémie (pouze asexuální formy) a gametocytů. Hustota parazitů a gametocytů se vypočítá z tlustých krevních nátěrů spočítáním počtu asexuálních parazitů a gametocytů na 200 leukocytů (nebo na 500, pokud je počet nižší než 10 parazitů nebo gametocytů na 200 leukocytů), za předpokladu počtu leukocytů 8 000/ul. Silný krevní nátěr bude považován za negativní, pokud vyšetření 100 vysoce výkonných polí neodhalí asexuální parazity nebo gametocyty. Pro kontrolu kvality budou všechna sklíčka přečtena druhým mikroskopem a třetí recenzent vyřeší jakoukoli nesrovnalost. Molekulární studie: vzorky budou analyzovány pomocí varATS qPCR s použitím 5 μl extrahované DNA na test. Citlivost testu bude přibližně 0,02 parazita/μl krve. Měření hemoglobinu bude provedeno pomocí bateriově napájeného přenosného analyzátoru HemoCue (HemoCue, Anglom, Švédsko). Entomologický monitoring - komáři budou sbíráni pomocí světelných pastí CDC ve 3 náhodně vybraných domácnostech v každém rameni, celkem 12, pomocí seznamu náhodně generovaného z databáze clusteru, měsíčně po dobu jedné sezóny přenosu. Budou stanoveny hustoty komárů a sporozoité budou identifikováni pomocí enzymatického imunosorbentního testu (ELISA).

Markery lékové rezistence – vyšetřovatelé určí základní prevalenci rezistence na SP, AQ, dihydroartemisinin a piperachin a jakékoli zvýšení prevalence rezistence po jednom ročním cyklu IPTsc, jak bylo hodnoceno pomocí molekulárních markerů v populaci. Prevalence následujících mutací bude určena v průběhu času dhfr, dhps, pfcrt, pfmdr1, K13 a pfplm2. Sérologické testy: imunologické studie budou provedeny na začátku a po intervenci.

Prevalenci malárie určí technici zaslepení léčebnými rameny. Z komárů se budou odebírat vzorky pomocí světelných pastí v interiéru, což je metoda odběru vzorků, která není ovlivněna zaujatostí operátora. Analýza komárů bude provedena v laboratoři jedinci zaslepenými k původu vzorků. Údaje o potenciálních matoucích faktorech (např. pokrytí LLIN) budou shromážděny a použity pro úpravy v analýze.

Metody kvalitativního výzkumu posoudí potenciální zdroje zkreslení sociální potřebnosti a potenciální faktory zbytkového zmatení.

Monitorování nežádoucích příhod: monitorování nežádoucích příhod se zaměří na závažné nežádoucí příhody (SAE) a podezření na neočekávané nežádoucí příhody (SUSAR). Bude stanovena prevalence a incidence SAE u dětí zařazených do různých intervenčních ramen.