Innovative intermittierende präventive Behandlungsansätze zur Verringerung der Malariabelastung bei Kindern im schulpflichtigen Alter in Burkina Faso (BF-IPTsc)

Das übergeordnete Ziel dieser Studie besteht darin, die Wirksamkeit, Sicherheit, Durchführbarkeit und Kosteneffizienz von IPTsc mit Sulfadoxin-Pyrimethamin plus Amodiaquin (SPAQ) und Dihydroartemisinin-Piperaquin (DP) plus Ivermectin (IVM) zur Malariaprävention in dieser Population zu bewerten.

Zu den spezifischen Zielen gehören die folgenden.

1. Bewertung der Auswirkungen von IPTsc mit SPAQ und DP plus monatlich verabreichtem IVM während der Übertragungssaison auf die Malariabelastung DP plus IVM 4. Um die immunologischen und molekularen epidemiologischen Veränderungen zu bestimmen, die in einer verschachtelten Population nach IPTsc auftreten. 5. Um die Kosten und die Kostenwirksamkeit dieser IPTsc-Ansätze im Vergleich zu bestehenden Standardinterventionen zur Malariakontrolle zu bestimmen.

Dabei handelt es sich um eine offene Cluster-randomisierte Studie mit zwei aktiven Interventionen und einem Kontrollarm. Ein Cluster wird als ausgewähltes Dorf definiert. Es wird ein SMC-Umsetzungsbezirk ausgewählt, 6 Dörfer werden nach dem Zufallsprinzip ausgewählt und jedem der drei Studienzweige zugeordnet; 1) Arm 1 zum Empfang von IPTsc mit SPAQ; und 2) Arm 2 erhält DP und IVM, die alle monatlich während der Übertragungssaison verabreicht werden, und 3) Kontrollarm-Standardmaßnahmen zur Malariabekämpfung, einschließlich Fallmanagement und Vektorkontrollmaßnahmen, sofern zutreffend. Dies führt zu insgesamt 18 Clustern (Dörfern), von denen 6 randomisiert einem der drei Studienarme zugeteilt werden. Alle Kinder, die die Zulassungskriterien erfüllen, sind zur Teilnahme und zum Erhalt der IPTsc-Interventionen berechtigt. Zu diesen Kriterien gehören der Wohnsitz in den ausgewählten Dörfern, die Bereitschaft der Eltern/Erziehungsberechtigten, eine schriftliche Einverständniserklärung und die schriftliche Zustimmung der Kinder abzugeben, keine bekannten Allergien gegen oder Kontraindikationen für Studienmedikamente, keine Vorgeschichte von Herzerkrankungen oder einem langen QT-Syndrom und keine aktuelle Verwendung von Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern. Die Teilnehmer erhalten die Studienmedikamente über eine Übertragungssaison hinweg, monatlich für fünf Monate. DP wird als Tabletten mit 320/40 mg und 160/20 mg Piperaquin/Dihydroartemisinin pro Tablette erhältlich sein. Die Verabreichung eines vollständigen DP-Kurses erfolgt gemäß den Richtlinien des Herstellers einmal täglich für 3 Tage und entsprechend dem Körpergewicht. DP wird oral mit Wasser und ohne Nahrung eingenommen. IVM wird als Tabletten mit einer Stärke von 3 mg oder 6 mg erhältlich sein. Es wird über 3 Tage mit 300–400 μg/kg/Tag verabreicht (auf die nächste ganze Tablette). IVM wird auch auf nüchternen Magen mit Wasser eingenommen. Der dreitägige SPAQ-Behandlungskurs besteht aus einer Blisterpackung mit dispergierbaren Tabletten Sulfadoxin-Pyrimethamin (SP), die am ersten Tag verabreicht werden, sowie aus dispergierbaren Tabletten Amodiaquin (AQ), die drei Tage lang einmal täglich verabreicht werden. SPAQ wird je nach Alter des Kindes dosiert. Der gesamte dreitägige Kurs aller IPTsc-Medikamente wird jeden Monat im Rahmen einer direkt beobachteten Therapie (DOT) verabreicht. Der Kontroll-/Standard-of-Pflege-Arm wird mit den Standardinterventionen zur Malariabekämpfung des Malariaprogramms fortfahren, einschließlich Fallmanagement und langlebigen insektiziden Netzen (LLINs).

Die Nachuntersuchungen der Studie werden mithilfe eines Systems zur passiven Fallerkennung (PCD) durchgeführt, das in den ausgewählten Dörfern mit den vorhandenen Gesundheitseinrichtungen und kommunalen Gesundheitspersonal eingerichtet wurde, sowie einer Querschnittsbefragung während des Höhepunkts der Übertragungssaison, um die Prävalenz klinischer Malaria zu bestimmen und Malariaparasitenprävalenz. Die Stichprobengröße für diese Querschnittsumfrage wird unter der Annahme einer Studienleistung von 80 %, einem Alpha von 0,05 und einem Intra-Cluster-Korrelationskoeffizienten von 0,01 bestimmt. Insgesamt 50 Kinder im Alter von 5 bis 15 Jahren in jedem Dorf/Cluster (300 pro Studienarm – insgesamt 900 Kinder) werden benötigt, um einen Unterschied von mindestens 10 %-Punkte-Reduktion durch einen der beiden IPTsc-Ansätze bei Malaria festzustellen Prävalenz aus der nationalen Schätzung von 17 %. Kinder werden auch retrospektiv auf Krankheiten und prospektiv auf unerwünschte Ereignisse untersucht. Darüber hinaus wird eine Zufallsstichprobe von 20 Teilnehmern in der Altersgruppe <5 Jahre und 20 Teilnehmern in der Altersgruppe >15 Jahre aus jedem Dorf/Cluster (240 pro Studienarm, insgesamt 720 Teilnehmer) für die Einschreibung in den Querschnitt ausgewählt Studie zur Bewertung der Malariaprävalenz in diesen Altersgruppen, die keine IPTsc erhalten, als Maß für die potenziellen Auswirkungen von IPTsc auf die Malariabelastung der Allgemeinbevölkerung. Bei diesen Teilnehmern handelt es sich um Haushaltskontakte von Kindern im Alter von 5 bis 15 Jahren. Die Forscher werden neben der klinischen Hauptstudie auch eine Prozessbewertung durchführen, um die Standardinterventionen zur Malariakontrolle zu verfolgen, einschließlich der Qualität der Fallmanagementpraktiken, einschließlich der Verfügbarkeit von Diagnostika und der Lagerbestände an Antimalariamedikamenten sowie der LLIN/IRS-Abdeckung und -Nutzungsraten während des gesamten Studienzeitraums in allen Studien Waffen. Die mückentötende Wirkung von IVM wird durch die Bestimmung der Mückendichte in Haushalten ausgewählter Teilnehmer bewertet. Mücken werden mithilfe von CDC-Lichtfallen in 4 zufällig ausgewählten Haushalten in jedem Arm, insgesamt 12, gesammelt, wobei eine zufällig aus der Cluster-Datenbank generierte Liste verwendet wird, monatlich für 4 Nächte jeden Monat für die Dauer der Übertragungssaison. Sporozoitenraten und Mückendichten werden in den verschiedenen Studienarmen verglichen. Da IVM auch über ein breites Wirkungsspektrum gegen zahlreiche Arten von Endo- und Ektoparasiten verfügt, werden die Forscher seine Auswirkungen auf häufige ektoparasitäre Infektionen, einschließlich Kopfläuse und Krätze, messen. Die Reduzierung dieser Infektionen wäre ein wichtiger Zusatznutzen von IVM. Außerdem werden Trockenblutflecken gesammelt und für zukünftige immunologische und molekulare Studien aufbewahrt. Die Forscher werden parallel zur Hauptstudie eine qualitative Studie durchführen, um die Akzeptanz von IPTsc und die potenzielle Machbarkeit einer Integration dieser Intervention in routinemäßige Gesundheitsdienste sowie Schul- oder Gemeindesysteme zu untersuchen. Dies erfolgt durch Interviews mit wichtigen Informanten, ausführliche Interviews, Fokusgruppendiskussionen und ethnografische Beobachtungen bei einer zufällig ausgewählten Anzahl von Kindern, Schulverwaltern und relevanten Regierungsstellen. Obwohl bereits über eine hohe Akzeptanz intermittierender präventiver Behandlungen für andere Zielgruppen berichtet wurde, gibt es nur begrenzte Literatur zur Akzeptanz bei älteren Kindern und Jugendlichen. Ziel der Forscher ist es, Best Practices und Herausforderungen für die Integration von Gesundheitsprogrammen in bestehende Programme in Burkina Faso und anderen ähnlichen ressourcenarmen Umgebungen zu identifizieren und potenzielle Interventionsmethoden und -inhalte zu identifizieren, um die zukünftige Ausweitung von IPTsc zu unterstützen. Nach der Intervention werden Nachuntersuchungen durchgeführt, um mithilfe von Standardmethoden etwaige Rebound-Phänomene festzustellen.

Laboranalyse: Die folgenden Laborauswertungen werden durchgeführt. Schnelldiagnosetests (RDTs) werden gemäß den Anweisungen für die spezifischen Tests unter Verwendung des vom Hersteller bereitgestellten Bluttransfergeräts und Reagenzes durchgeführt. Mikroskopie – dicke Blutausstriche werden 30 Minuten lang mit 2 % Giemsa gefärbt und auf das Vorhandensein von Parasitämie (nur asexuelle Formen) und Gametozyten untersucht. Die Parasiten- und Gametozytendichte wird aus dicken Blutausstrichen berechnet, indem die Anzahl der asexuellen Parasiten bzw. Gametozyten pro 200 Leukozyten (oder pro 500, wenn die Anzahl weniger als 10 Parasiten oder Gametozyten pro 200 Leukozyten beträgt) gezählt wird, wobei eine Leukozytenzahl angenommen wird von 8.000/µl. Ein dicker Blutausstrich gilt als negativ, wenn bei der Untersuchung von 100 Hochleistungsfeldern keine asexuellen Parasiten oder Gametozyten festgestellt werden. Zur Qualitätskontrolle werden alle Objektträger von einem zweiten Mikroskopiker gelesen und ein dritter Prüfer klärt eventuelle Unstimmigkeiten. Molekulare Studien: Proben werden mit varATS qPCR unter Verwendung von 5 μl extrahierter DNA pro Assay analysiert. Die Empfindlichkeit des Tests liegt bei etwa 0,02 Parasiten/μl Blut. Die Hämoglobinmessung erfolgt mit einem batteriebetriebenen tragbaren HemoCue-Analysegerät (HemoCue, Anglom, Schweden). Entomologische Überwachung – Mücken werden mithilfe von CDC-Lichtfallen in 3 zufällig ausgewählten Haushalten in jedem Arm, insgesamt 12, gesammelt, wobei eine Liste verwendet wird, die zufällig aus der Cluster-Datenbank generiert wird, monatlich für die Dauer einer Übertragungssaison. Mithilfe eines Enzymimmunoassays (ELISA) werden die Mückendichten bestimmt und Sporozoiten identifiziert.

Marker für Arzneimittelresistenz – Die Forscher werden die Ausgangsprävalenz der SP-, AQ-, Dihydroartemisinin- und Piperaquin-Resistenz sowie jeden Anstieg der Resistenzprävalenz nach einer jährlichen IPTsc-Runde bestimmen, wie anhand molekularer Marker in der Bevölkerung beurteilt. Die Prävalenz der folgenden Mutationen wird über die Zeit bestimmt: dhfr, dhps, pfcrt, pfmdr1, K13 und pfplm2. Serologische Tests: Immunologische Studien werden zu Studienbeginn und nach dem Eingriff durchgeführt.

Die Malariaprävalenz wird von Technikern bestimmt, die für die Behandlungszweige blind sind. Mücken werden mithilfe von Lichtfallen in Innenräumen beprobt, eine Probenahmemethode, die nicht durch die Voreingenommenheit des Bedieners beeinflusst wird. Die Mückenanalyse wird im Labor von Personen durchgeführt, die keinen Einblick in die Herkunft der Proben haben. Daten zu potenziellen Störfaktoren (z. B. LLIN-Abdeckung) werden gesammelt und für Anpassungen in der Analyse verwendet.

Mit qualitativen Forschungsmethoden werden potenzielle Quellen sozialer Erwünschtheitsverzerrungen und potenzielle Faktoren für verbleibende Verzerrungen bewertet.

Überwachung unerwünschter Ereignisse: Die Überwachung unerwünschter Ereignisse konzentriert sich auf schwere unerwünschte Ereignisse (SAEs) und vermutete unerwartete unerwünschte Ereignisse (SUSARs). Die Prävalenz und Inzidenz von SAEs bei Kindern, die in die verschiedenen Interventionsarme aufgenommen werden, wird bestimmt.