Abordagens inovadoras de tratamento preventivo intermitente para reduzir a carga de malária em crianças em idade escolar em Burkina Faso (BF-IPTsc)

O objetivo geral deste estudo é avaliar a eficácia, segurança, viabilidade de implementação e custo-efetividade de IPTsc com sulfadoxina-pirimetamina mais amodiaquina (SPAQ) e dihidroartemisinina-piperaquina (DP) mais ivermectina (IVM) para prevenção da malária nesta população.

Os objetivos específicos incluem o seguinte.

1. Avaliar o impacto do IPTsc com SPAQ e DP mais IVM administrado mensalmente durante a estação de transmissão sobre o peso da malária 3. Compreender a viabilidade e identificar a forma mais socialmente aceitável e sustentável de atingir e manter uma alta cobertura de IPTsc com SPAQ e DP mais IVM 4. Determinar as alterações epidemiológicas moleculares e imunológicas que ocorrem em uma população aninhada após o IPTsc 5. Determinar o custo e a relação custo-benefício dessas abordagens IPTsc em comparação com as intervenções padrão de controle da malária existentes.

Este será um estudo randomizado de cluster aberto com duas intervenções ativas e um braço de controle. Um cluster será definido como uma aldeia selecionada. Um distrito de implementação do SMC será selecionado, 6 aldeias serão selecionadas aleatoriamente e alocadas para cada um dos três braços do estudo; 1) Arm 1 para receber IPTsc com SPAQ; e 2) Grupo 2 para receber DP e IVM, todos dados mensalmente durante a estação de transmissão e 3) Medidas padrão de controle da malária do Grupo de Controle, incluindo gerenciamento de casos e medidas de controle de vetores conforme aplicável. Isso resultará em um total de 18 agrupamentos (aldeias) com 6 randomizados para qualquer um dos três braços do estudo. Todas as crianças que satisfaçam os critérios de elegibilidade serão elegíveis para participar e receber as intervenções do IPTsc. Esses critérios incluirão residência nas aldeias selecionadas, disposição dos pais/responsáveis ​​em fornecer consentimento informado por escrito e consentimento por escrito das crianças, sem alergia conhecida ou contraindicação ao medicamento do estudo, sem histórico de problemas cardíacos ou síndrome do QT longo e sem uso atual de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT. Os participantes receberão os medicamentos do estudo durante uma temporada de transmissão, mensalmente, durante cinco meses. DP estará disponível em comprimidos de 320/40 mg e 160/20 mg de piperaquina/diidroartemisinina por comprimido. A administração de um curso completo de DP será feita de acordo com as diretrizes do fabricante uma vez ao dia por 3 dias e de acordo com o peso corporal. DP será tomado por via oral com água e sem alimentos. O IVM estará disponível em comprimidos de 3 mg ou 6 mg. Será administrado a 300-400μg/kg/dia durante 3 dias (para o comprimido inteiro mais próximo). IVM também será tomado com o estômago vazio com água. O curso de tratamento SPAQ de três dias consistirá em uma embalagem com bolhas de comprimidos dispersíveis de sulfadoxina-pirimetamina (SP) administrados no dia 1 mais comprimidos dispersíveis de amodiaquina (AQ) que serão administrados uma vez ao dia durante 3 dias. SPAQ será dosado com base na idade da criança. O curso completo de 3 dias de todos os medicamentos IPTsc será administrado a cada mês sob terapia diretamente observada (DOT). O braço de controle/padrão de cuidados continuará com as intervenções padrão de controle da malária fornecidas pelo programa de malária, incluindo gerenciamento de casos e redes inseticidas de longa duração (LLINs).

As avaliações de acompanhamento do estudo serão feitas usando um sistema de detecção passiva de casos (PCD) estabelecido nas aldeias selecionadas com as unidades de saúde existentes e agentes comunitários de saúde e uma pesquisa transversal durante o pico da estação de transmissão para determinar a prevalência da malária clínica e prevalência do parasita da malária. O tamanho da amostra para esta pesquisa transversal será determinado assumindo poder de estudo de 80%, um alfa de 0,05 e um coeficiente de correlação intra-conglomerado de 0,01. Será necessário um total de 50 crianças com idades compreendidas entre os 5 e os 15 anos em cada aldeia/grupo (300 por braços de estudo - total de 900 crianças) para detectar uma diferença de pelo menos 10% de redução por qualquer uma das duas abordagens IPTsc no paludismo prevalência da estimativa nacional de 17%. As crianças também serão avaliadas retrospectivamente para qualquer doença e prospectivamente para eventos adversos. Além disso, uma amostra de conveniência de 20 participantes na faixa etária <5 anos e 20 participantes na faixa etária >15 anos será selecionada aleatoriamente de cada vila/conglomerado (240 por braço de estudo, total de 720 participantes) para inscrição no estudo transversal estudo para avaliar a prevalência da malária nestes grupos etários que não recebem IPTsc como uma medida do impacto potencial do IPTsc no peso da malária na população em geral. Esses participantes serão contatos domiciliares de crianças na faixa etária de 5 a 15 anos. Os investigadores também conduzirão uma avaliação do processo juntamente com o ensaio clínico principal para rastrear as intervenções padrão de controle da malária, incluindo qualidade das práticas de gerenciamento de casos, incluindo disponibilidade de diagnósticos e níveis de estoque de medicamentos antimaláricos e cobertura LLIN/IRS e taxas de utilização durante todo o período do estudo em todo o estudo braços. O efeito mosquitocida do IVM será avaliado pela determinação das densidades de mosquitos nos domicílios dos participantes selecionados. Os mosquitos serão coletados usando armadilhas de luz do CDC em 4 residências selecionadas aleatoriamente em cada braço, 12 no total, usando uma lista gerada aleatoriamente a partir do banco de dados do cluster, mensalmente por 4 noites por mês durante a temporada de transmissão. As taxas de esporozoítos e as densidades de mosquitos serão comparadas nos diferentes braços do estudo. Como o IVM também tem uma ampla gama de atividades contra várias espécies de endo e ectoparasitas, os pesquisadores medirão seu impacto em infecções ectoparasitárias comuns, incluindo piolhos e sarna. A redução dessas infecções seria um importante benefício auxiliar da IVM. Sangue seco também será coletado e armazenado para futuros estudos imunológicos e moleculares. Os investigadores conduzirão um estudo qualitativo para ser executado paralelamente ao ensaio principal, para investigar a aceitabilidade do IPTsc e a viabilidade potencial de integrar esta intervenção nos serviços de saúde de rotina e nos sistemas escolares ou comunitários. Isso será feito por meio de entrevistas com informantes-chave, entrevistas em profundidade, discussões de grupos focais e observações etnográficas em um número selecionado aleatoriamente de crianças, administradores escolares e departamentos governamentais relevantes. Embora a alta aceitabilidade do tratamento preventivo intermitente para outros grupos-alvo tenha sido relatada anteriormente, há literatura limitada sobre aceitabilidade em crianças mais velhas e adolescentes. Os investigadores visam identificar as melhores práticas e desafios para a integração de programas de saúde em programas existentes em Burkina Faso e outras configurações semelhantes de poucos recursos, e identificar potenciais métodos de intervenção e conteúdo para apoiar o futuro aumento do IPTsc. O acompanhamento pós-intervenção será feito para avaliar qualquer fenômeno de rebote usando metodologias padrão.

Análise laboratorial: Serão realizadas as seguintes avaliações laboratoriais. O Teste de Diagnóstico Rápido (RDTs) será realizado de acordo com as instruções fornecidas para os testes específicos, utilizando o dispositivo de transferência de sangue e o reagente fornecidos pelo fabricante. Microcópia - esfregaços espessos de sangue serão corados com Giemsa 2% por 30 minutos e serão avaliados quanto à presença de parasitemia (somente formas assexuadas) e gametócitos. As densidades de parasitas e gametócitos serão calculadas a partir de esfregaços de sangue espesso, contando o número de parasitas assexuados e gametócitos, respectivamente, por 200 leucócitos (ou por 500, se a contagem for inferior a 10 parasitas ou gametócitos por 200 leucócitos), assumindo uma contagem de leucócitos de 8.000/µl. Um esfregaço de sangue espesso será considerado negativo quando o exame de 100 campos de grande aumento não revelar parasitas assexuados ou gametócitos. Para controle de qualidade, todas as lâminas serão lidas por um segundo microscopista e um terceiro revisor resolverá qualquer discrepância. Estudos moleculares: as amostras serão analisadas com varATS qPCR usando 5μL de DNA extraído por ensaio. A sensibilidade do ensaio será de aproximadamente 0,02 parasitas/μL de sangue. A medição da hemoglobina será feita usando um analisador HemoCue portátil operado por bateria (HemoCue, Anglom, Suécia). Monitoramento entomológico - os mosquitos serão coletados usando armadilhas de luz do CDC em 3 domicílios selecionados aleatoriamente em cada braço, 12 no total, usando uma lista gerada aleatoriamente a partir do banco de dados do cluster, mensalmente durante uma estação de transmissão. As densidades dos mosquitos serão determinadas e os esporozoítos serão identificados usando um ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA).

Marcadores de resistência a medicamentos - os investigadores determinarão a prevalência de linha de base de resistência a SP, AQ, dihidroartemisinina e piperaquina e qualquer aumento na prevalência de resistência após uma rodada anual de IPTsc conforme avaliado por meio de marcadores moleculares na população. A prevalência das seguintes mutações será determinada ao longo do tempo dhfr, dhps, pfcrt, pfmdr1, K13 e pfplm2. Ensaios sorológicos: estudos imunológicos serão realizados no início e após a intervenção.

A prevalência da malária será determinada por técnicos cegos para os braços de tratamento. Os mosquitos serão amostrados usando armadilhas luminosas dentro de casa, um método de amostragem que não é afetado pelo viés do operador. A análise do mosquito será feita em laboratório, por indivíduos que desconheçam a origem das amostras. Dados sobre potenciais fatores de confusão (por exemplo, cobertura LLIN) serão coletados e usados ​​para ajustes na análise.

Métodos de pesquisa qualitativa avaliarão fontes potenciais de viés de desejabilidade social e fatores potenciais para confusão residual.

Monitoramento de eventos adversos: o monitoramento de eventos adversos se concentrará em eventos adversos graves (SAEs) e suspeitas de eventos adversos inesperados (SUSARs). A prevalência e incidência de SAEs em crianças inscritas nos diferentes braços de intervenção serão determinadas.