Innovative, intermitterende forebyggende behandlingsmetoder til at reducere malariabyrden hos børn i skolealderen i Burkina Faso (BF-IPTsc)

Det overordnede formål med denne undersøgelse er at evaluere effektiviteten, sikkerheden, implementeringsgennemførligheden og omkostningseffektiviteten af ​​IPTsc med sulfadoxin-pyrimethamin plus amodiaquin (SPAQ) og dihydroartemisinin-piperaquin (DP) plus Ivermectin (IVM) til malariaforebyggelse i denne population.

Specifikke mål omfatter følgende.

1. At evaluere effekten af ​​IPTsc med SPAQ og DP plus IVM administreret månedligt i transmissionssæsonen på malariabyrden 3. At forstå gennemførligheden af ​​og identificere den mest socialt acceptable og bæredygtige måde at opnå og opretholde høj dækning af IPTsc med SPAQ og DP plus IVM 4. At bestemme de immunologiske og molekylære epidemiologiske ændringer, der forekommer i en indlejret population efter IPTsc 5. At bestemme omkostningerne og omkostningseffektiviteten af ​​disse IPTsc-tilgange sammenlignet med eksisterende standard malariakontrolinterventioner.

Dette vil være et åbent klynge randomiseret studie med to aktive interventioner og en kontrolarm. En klynge vil blive defineret som en valgt landsby. Et SMC implementeringsdistrikt vil blive udvalgt, 6 landsbyer vil blive tilfældigt udvalgt og allokeret til hver af de tre undersøgelsesarme; 1) Arm 1 til at modtage IPTsc med SPAQ; og 2) Arm 2 til at modtage DP og IVM, alle givet månedligt i løbet af transmissionssæsonen og 3) Kontrolarm standard malariakontrolforanstaltninger, herunder sagsbehandling og vektorkontrolforanstaltninger. Dette vil resultere i i alt 18 klynger (landsbyer) med 6 randomiseret til en af ​​de tre undersøgelsesarme. Alle børn, der opfylder berettigelseskriterierne, vil være berettiget til at deltage og modtage IPTsc-interventionerne. Disse kriterier vil omfatte bopæl i de udvalgte landsbyer, forældres/værges vilje til at give skriftligt informeret samtykke og skriftligt samtykke fra børn, ingen kendt allergi over for eller kontraindikation for undersøgelsesmedicin, ingen historie med hjertesygdomme eller lang QT-syndrom og ingen aktuel brug af medicin, der vides at forlænge QT-intervallet. Deltagerne vil modtage undersøgelsesmedicinen over en transmissionssæson, månedligt i fem måneder. DP vil være tilgængelig som tabletter på 320/40 mg og 160/20 mg piperaquin/dihydroartemisinin pr. tablet. Administration af en fuld DP-kur vil ske i henhold til producentens retningslinjer én gang dagligt i 3 dage og i henhold til kropsvægt. DP vil blive indtaget oralt med vand og uden mad. IVM vil være tilgængelig som tabletter på 3 mg eller 6 mg styrke. Det vil blive givet med 300-400 μg/kg/dag over 3 dage (til nærmeste hele tablet). IVM vil også blive taget på tom mave med vand. Det tre-dages SPAQ-behandlingsforløb vil bestå af en co-blisterpakning af dispergerbare tabletter af sulfadoxin-pyrimethamin (SP) givet på dag 1 plus dispergerbare tabletter af amodiaquin (AQ), som vil blive givet én gang dagligt i 3 dage. SPAQ vil blive doseret baseret på barnets alder. Det fulde 3-dages forløb af alle IPTsc-medicin vil blive administreret hver måned under direkte observeret terapi (DOT). Kontrol-/standardbehandlingsarmen vil fortsætte med de standard malariakontrolinterventioner, der leveres af malariaprogrammet, herunder sagsbehandling og langtidsholdbare insekticide net (LLIN'er).

Studieopfølgningsevalueringer vil blive udført ved hjælp af et system med passiv tilfældedetektion (PCD) etableret i de udvalgte landsbyer med de eksisterende sundhedsfaciliteter og lokale sundhedsarbejdere og en tværsnitsundersøgelse i toppen af ​​transmissionssæsonen for at bestemme prævalensen af ​​klinisk malaria og malariaparasitprævalens. Prøvestørrelsen for denne tværsnitsundersøgelse vil blive bestemt ud fra en undersøgelsesstyrke på 80 %, en alfa på 0,05 og en intra-klynge korrelationskoefficient på 0,01. I alt 50 børn i alderen 5 til 15 år i hver landsby/klynge (300 pr. undersøgelsesarme - i alt 900 børn) vil være forpligtet til at opdage en forskel på mindst en 10 %-point reduktion ved en af ​​de to IPTsc-metoder i malaria prævalens fra det nationale skøn på 17 %. Børn vil også blive evalueret retrospektivt for enhver sygdom og fremadrettet for uønskede hændelser. Derudover vil en bekvemmelighedsprøve på 20 deltagere i aldersgruppen <5 år og 20 deltagere i aldersgruppen >15 år blive tilfældigt udvalgt fra hver landsby/klynge (240 pr. undersøgelsesarm, i alt 720 deltagere) til tilmelding til tværsnit undersøgelse for at vurdere malariaprævalens i disse aldersgrupper, der ikke modtager IPTsc, som et mål for IPTsc's potentielle indvirkning på den generelle befolknings malariabyrde. Disse deltagere vil være husstandskontakter til børn i 5 - 15-årsalderen. Efterforskerne vil også udføre en procesevaluering sideløbende med det primære kliniske forsøg for at spore standard malariakontrolinterventioner, herunder kvaliteten af ​​sagsbehandlingspraksis, herunder tilgængelighed af diagnostik og lagerniveauer for antimalariamedicin og LLIN/IRS dækning og udnyttelsesrater gennem hele undersøgelsesperioden i alle undersøgelser arme. Den myggedræbende effekt af IVM vil blive vurderet ved at bestemme myggetætheder i husstande af udvalgte deltagere. Myg vil blive indsamlet ved hjælp af CDC-lysfælder i 4 tilfældigt udvalgte husstande i hver arm, 12 i alt, ved hjælp af en liste, der er tilfældigt genereret fra klyngedatabasen, månedligt i 4 nætter hver måned i løbet af transmissionssæsonen. Sporozoïtfrekvenser og myggetæthed vil blive sammenlignet på tværs af de forskellige undersøgelsesarme. Da IVM også har en bred vifte af aktivitet mod adskillige arter af endo- og ektoparasitter, vil efterforskerne måle dets indvirkning på almindelige ektoparasitære infektioner, herunder hovedlus og fnat. At reducere disse infektioner ville være en vigtig hjælpefordel ved IVM. Tørre blodpletter vil også blive indsamlet og opbevaret til fremtidige immunologiske og molekylære undersøgelser. Efterforskerne vil udføre en kvalitativ undersøgelse for at køre sammen med hovedforsøget for at undersøge accepten af ​​IPTsc og den potentielle gennemførlighed af at integrere denne intervention i rutinemæssige sundhedstjenester og skole- eller samfundssystemer. Dette vil ske gennem nøgleinformantinterviews, dybdeinterviews, fokusgruppediskussioner og etnografiske observationer i et tilfældigt udvalgt antal børn, skoleadministratorer og relevante offentlige myndigheder. Selvom der tidligere er rapporteret høj accept af intermitterende forebyggende behandling for andre målgrupper, er der begrænset litteratur om accept hos ældre børn og unge. Efterforskerne sigter mod at identificere bedste praksis og udfordringer for at integrere sundhedsprogrammer i eksisterende programmer i Burkina Faso og andre lignende lave ressourceindstillinger og at identificere potentielle interventionsmetoder og indhold til at understøtte fremtidig IPTsc-opskalering. Post-intervention opfølgning vil blive udført for at vurdere for ethvert rebound-fænomen ved hjælp af standardmetoder.

Laboratorieanalyse: Følgende laboratorieevalueringer vil blive udført. Rapid Diagnostic Test (RDT'er) vil blive udført i overensstemmelse med anvisningerne for de specifikke tests, ved hjælp af blodoverførselsanordningen og reagenset leveret af producenten. Mikrokopi - tykke blodudstrygninger vil blive farvet med 2% Giemsa i 30 minutter og vil blive vurderet for tilstedeværelsen af ​​parasitæmi (kun aseksuelle former) og gametocytter. Parasit- og gametocytdensiteter vil blive beregnet ud fra tykke blodudstrygninger ved at tælle antallet af henholdsvis aseksuelle parasitter og gametocytter pr. 200 leukocytter (eller pr. 500, hvis antallet er mindre end 10 parasitter eller gametocytter pr. 200 leukocytter), under antagelse af et leukocyttal. på 8.000/µl. En tyk blodudstrygning vil blive betragtet som negativ, når undersøgelsen af ​​100 højeffektfelter ikke afslører aseksuelle parasitter eller gametocytter. Til kvalitetskontrol vil alle objektglas blive læst af en anden mikroskopist, og en tredje anmelder vil afgøre enhver uoverensstemmelse. Molekylære undersøgelser: prøver vil blive analyseret med varATS qPCR ved hjælp af 5μL ekstraheret DNA pr. assay. Følsomheden af ​​analysen vil være ca. 0,02 parasitter/μL blod. Hæmoglobinmåling vil blive udført ved hjælp af en batteridrevet bærbar HemoCue-analysator (HemoCue, Anglom, Sverige). Entomologisk overvågning - myg vil blive indsamlet ved hjælp af CDC-lysfælder i 3 tilfældigt udvalgte husstande i hver arm, 12 i alt, ved hjælp af en liste genereret tilfældigt fra klyngedatabasen, månedligt i varigheden af ​​en transmissionssæson. Myggetæthed vil blive bestemt, og sporozoïter vil blive identificeret ved hjælp af en enzym-linked immunosorbent assay (ELISA).

Markører for lægemiddelresistens - efterforskerne vil bestemme baseline-prævalensen af ​​SP-, AQ-, Dihydroartemisinin- og Piperaquine-resistens og enhver stigning i resistensprævalens efter én årlig runde af IPTsc som vurderet via molekylære markører i befolkningen. Prævalensen af ​​følgende mutationer vil blive bestemt over tid dhfr, dhps, pfcrt, pfmdr1, K13 og pfplm2. Serologiske analyser: immunologiske undersøgelser vil blive udført ved baseline og efter intervention.

Malariaprævalens vil blive bestemt af teknikere, der er blindet for behandlingsarmene. Der vil blive taget prøver af myg ved at bruge lysfælder indendørs, en prøveudtagningsmetode, der ikke er påvirket af operatørens skævhed. Myggeanalyse vil blive udført i laboratoriet af personer, der er blindet for prøvernes oprindelse. Data om potentielle forstyrrende faktorer (f.eks. LLIN-dækning) vil blive indsamlet og brugt til justeringer i analysen.

Kvalitative forskningsmetoder vil vurdere potentielle kilder til social desirability bias og potentielle faktorer for resterende forvirring.

Overvågning af bivirkninger: Overvågning af bivirkninger vil fokusere på alvorlige bivirkninger (SAE'er) og formodede uventede bivirkninger (SUSAR'er). Prævalensen og forekomsten af ​​SAE'er hos børn indskrevet i de forskellige interventionsgrupper vil blive bestemt.