Approcci terapeutici preventivi intermittenti innovativi per ridurre il carico di malaria nei bambini in età scolare in Burkina Faso (BF-IPTsc)

L'obiettivo generale di questo studio è valutare l'efficacia, la sicurezza, la fattibilità dell'implementazione e il rapporto costo-efficacia di IPTsc con sulfadossina-pirimetamina più amodiachina (SPAQ) e diidroartemisinina-piperachina (DP) più ivermectina (IVM) per la prevenzione della malaria in questa popolazione.

Gli obiettivi specifici includono quanto segue.

1. Valutare l'impatto di IPTsc con SPAQ e DP più IVM somministrati mensilmente durante la stagione di trasmissione sul carico della malaria 3. Comprendere la fattibilità e identificare il modo socialmente più accettabile e sostenibile per raggiungere e mantenere un'elevata copertura di IPTsc con SPAQ e DP più IVM 4. Determinare i cambiamenti epidemiologici immunologici e molecolari che si verificano in una popolazione nidificata dopo IPTsc 5. Determinare il costo e l'efficacia in termini di costi di questi approcci IPTsc rispetto agli interventi standard esistenti di controllo della malaria.

Questo sarà uno studio randomizzato a grappolo in aperto con due interventi attivi e un braccio di controllo. Un cluster sarà definito come un villaggio selezionato. Verrà selezionato un distretto di attuazione SMC, 6 villaggi saranno selezionati casualmente e assegnati a ciascuno dei tre bracci dello studio; 1) Braccio 1 per ricevere IPTsc con SPAQ; e 2) Braccio 2 per ricevere DP e IVM, tutti forniti mensilmente durante la stagione di trasmissione e 3) Misure standard di controllo della malaria del braccio di controllo, comprese le misure di gestione dei casi e di controllo dei vettori, se applicabili. Ciò si tradurrà in un totale di 18 cluster (villaggi) con 6 randomizzati in uno dei tre bracci dello studio. Tutti i bambini che soddisfano i criteri di ammissibilità potranno partecipare e ricevere gli interventi IPTsc. Questi criteri includeranno la residenza nei villaggi selezionati, la disponibilità del genitore/tutore a fornire il consenso informato scritto e il consenso scritto dei bambini, nessuna allergia nota o controindicazione ai farmaci in studio, nessuna storia di condizioni cardiache o sindrome del QT lungo e nessun uso corrente di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT. I partecipanti riceveranno i farmaci in studio per una stagione di trasmissione, mensilmente per cinque mesi. DP sarà disponibile in compresse da 320/40 mg e 160/20 mg di piperachina/diidroartemisinina per compressa. La somministrazione di un ciclo completo di DP verrà effettuata secondo le linee guida del produttore una volta al giorno per 3 giorni e in base al peso corporeo. DP sarà assunto per via orale con acqua e senza cibo. IVM sarà disponibile in compresse da 3 mg o 6 mg. Verrà somministrato a 300-400 μg/kg/giorno per 3 giorni (fino alla compressa intera più vicina). IVM sarà anche assunto a stomaco vuoto con acqua. Il ciclo di trattamento SPAQ di tre giorni consisterà in una confezione in blister di compresse dispersibili di sulfadossina-pirimetamina (SP) somministrate il giorno 1 più compresse dispersibili di amodiachina (AQ) che verranno somministrate una volta al giorno per 3 giorni. SPAQ verrà dosato in base all'età del bambino. Il corso completo di 3 giorni di tutti i farmaci IPTsc verrà somministrato ogni mese sotto terapia osservata direttamente (DOT). Il braccio di controllo/standard di cura continuerà con gli interventi standard di controllo della malaria forniti dal programma contro la malaria, compresa la gestione dei casi e le reti insetticide a lunga durata (LLIN).

Le valutazioni di follow-up dello studio saranno effettuate utilizzando un sistema di rilevamento passivo dei casi (PCD) stabilito nei villaggi selezionati con le strutture sanitarie esistenti e gli operatori sanitari della comunità e un'indagine trasversale durante il picco della stagione di trasmissione per determinare la prevalenza della malaria clinica e prevalenza del parassita della malaria. La dimensione del campione per questa indagine trasversale sarà determinata assumendo una potenza di studio dell'80%, un alfa di 0,05 e un coefficiente di correlazione intra-cluster di 0,01. Sarà richiesto un totale di 50 bambini di età compresa tra 5 e 15 anni in ciascun villaggio/gruppo (300 per bracci di studio - totale 900 bambini) per rilevare una differenza di almeno una riduzione del 10% da parte di uno dei due approcci IPTsc nella malaria prevalenza dalla stima nazionale del 17%. I bambini saranno anche valutati retrospettivamente per qualsiasi malattia e prospetticamente per eventi avversi. Inoltre, un campione di convenienza di 20 partecipanti nel gruppo di età <5 anni e 20 partecipanti nel gruppo di età >15 anni sarà selezionato casualmente da ciascun villaggio/gruppo (240 per braccio di studio, totale 720 partecipanti) per l'iscrizione alla sezione trasversale studio per valutare la prevalenza della malaria in questi gruppi di età che non ricevono IPTsc come misura del potenziale impatto di IPTsc sul carico di malaria della popolazione generale. Questi partecipanti saranno contatti familiari di bambini nella fascia di età compresa tra 5 e 15 anni. Gli investigatori condurranno anche una valutazione del processo insieme alla sperimentazione clinica principale per tenere traccia degli interventi standard di controllo della malaria, compresa la qualità delle pratiche di gestione dei casi, compresa la disponibilità di diagnostica e livelli di stock di farmaci antimalarici e copertura LLIN/IRS e tassi di utilizzo durante tutto il periodo di studio in tutti gli studi braccia. L'effetto antizanzare dell'IVM sarà valutato determinando la densità delle zanzare nelle famiglie dei partecipanti selezionati. Le zanzare saranno raccolte utilizzando trappole luminose CDC in 4 famiglie selezionate casualmente in ciascun braccio, 12 in totale, utilizzando un elenco generato casualmente dal database del cluster, mensilmente per 4 notti al mese per la durata della stagione di trasmissione. I tassi di sporozoiti e le densità delle zanzare saranno confrontati tra i diversi bracci dello studio. Poiché l'IVM ha anche un'ampia gamma di attività contro numerose specie di endo ed ectoparassiti, i ricercatori ne misureranno l'impatto sulle comuni infezioni da ectoparassiti, compresi i pidocchi e la scabbia. La riduzione di queste infezioni sarebbe un importante vantaggio ausiliario dell'IVM. Verranno inoltre raccolte e conservate macchie di sangue secco per futuri studi immunologici e molecolari. I ricercatori condurranno uno studio qualitativo da eseguire parallelamente alla sperimentazione principale, per indagare sull'accettabilità dell'IPTsc e sulla potenziale fattibilità dell'integrazione di questo intervento nei servizi sanitari di routine e nei sistemi scolastici o comunitari. Ciò avverrà attraverso interviste a informatori chiave, interviste approfondite, discussioni di focus group e osservazioni etnografiche in un numero selezionato a caso di bambini, amministratori scolastici e dipartimenti governativi competenti. Sebbene sia stata precedentemente segnalata un'elevata accettabilità del trattamento preventivo intermittente per altri gruppi target, la letteratura sull'accettabilità nei bambini più grandi e negli adolescenti è limitata. Gli investigatori mirano a identificare le migliori pratiche e le sfide per l'integrazione dei programmi sanitari nei programmi esistenti in Burkina Faso e in altri contesti simili a risorse limitate e a identificare potenziali metodi e contenuti di intervento per supportare la futura espansione dell'IPTsc. Verrà effettuato un follow-up post-intervento per valutare eventuali fenomeni di rimbalzo utilizzando metodologie standard.

Analisi di laboratorio: verranno effettuate le seguenti valutazioni di laboratorio. I test diagnostici rapidi (RDT) verranno eseguiti secondo le indicazioni fornite per i test specifici, utilizzando il dispositivo per il trasferimento del sangue e il reagente fornito dal produttore. Microcopia - strisci di sangue denso saranno colorati con Giemsa al 2% per 30 minuti e valutati per la presenza di parassitemia (solo forme asessuate) e gametociti. Le densità di parassiti e gametociti saranno calcolate da strisci di sangue denso contando rispettivamente il numero di parassiti asessuati e gametociti per 200 leucociti (o per 500, se il conteggio è inferiore a 10 parassiti o gametociti per 200 leucociti), assumendo una conta leucocitaria di 8.000/ml. Uno striscio di sangue denso sarà considerato negativo quando l'esame di 100 campi ad alta potenza non rivelerà parassiti asessuati o gametociti. Per il controllo di qualità, tutti i vetrini verranno letti da un secondo microscopista e un terzo revisore risolverà eventuali discrepanze. Studi molecolari: i campioni saranno analizzati con varATS qPCR utilizzando 5μL di DNA estratto per saggio. La sensibilità del test sarà di circa 0,02 parassiti/μL di sangue. La misurazione dell'emoglobina verrà effettuata utilizzando un analizzatore HemoCue portatile a batteria (HemoCue, Anglom, Svezia). Monitoraggio entomologico: le zanzare saranno raccolte utilizzando trappole luminose CDC in 3 famiglie selezionate casualmente in ciascun braccio, 12 in totale, utilizzando un elenco generato casualmente dal database del cluster, mensilmente per la durata di una stagione di trasmissione. La densità delle zanzare sarà determinata e gli sporozoiti saranno identificati utilizzando un saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA).

Marcatori di resistenza ai farmaci: gli investigatori determineranno la prevalenza al basale di resistenza a SP, AQ, diidroartemisinina e piperachina e qualsiasi aumento della prevalenza di resistenza dopo un round annuale di IPTsc come valutato tramite marcatori molecolari nella popolazione. La prevalenza delle seguenti mutazioni sarà determinata nel tempo dhfr, dhps, pfcrt, pfmdr1, K13 e pfplm2. Saggi sierologici: gli studi immunologici saranno effettuati al basale e dopo l'intervento.

La prevalenza della malaria sarà determinata da tecnici all'oscuro dei bracci di trattamento. Le zanzare saranno campionate utilizzando trappole luminose all'interno, un metodo di campionamento che non è influenzato dalla distorsione dell'operatore. L'analisi delle zanzare verrà eseguita in laboratorio, da individui ignari dell'origine dei campioni. I dati sui potenziali fattori confondenti (ad esempio, copertura LLIN) saranno raccolti e utilizzati per gli aggiustamenti nell'analisi.

Metodi di ricerca qualitativa valuteranno potenziali fonti di bias di desiderabilità sociale e potenziali fattori di confusione residua.

Monitoraggio degli eventi avversi: il monitoraggio degli eventi avversi si concentrerà sugli eventi avversi gravi (SAE) e sugli eventi avversi inattesi sospetti (SUSAR). Saranno determinate la prevalenza e l'incidenza di SAE nei bambini arruolati nei diversi bracci di intervento.