创新的间歇性预防治疗方法减少布基纳法索学龄儿童的疟疾负担 (BF-IPTsc)

本研究的总体目标是评估采用磺胺多辛-乙胺嘧啶加阿莫地喹 (SPAQ) 和双氢青蒿素-哌喹 (DP) 加伊维菌素 (IVM) 的 IPTsc 预防该人群疟疾的有效性、安全性、实施可行性和成本效益。

具体目标包括以下内容。

1. 评估在传播季节期间每月进行 SPAQ 和 DP 加 IVM 的 IPTsc 对疟疾负担的影响 3. 了解可行性并确定实现和维持 SPAQ 和 IVM 高覆盖率的 IPTsc 的可行性并确定最社会接受和可持续的方法DP 加 IVM 4. 确定 IPTsc 后嵌套人群中发生的免疫学和分子流行病学变化 5. 与现有标准疟疾控制干预措施相比，确定这些 IPTsc 方法的成本和成本效益。

这将是一项开放标签整群随机研究，有两个主动干预组和一个对照组。 集群将被定义为选定的村庄。 选择1个SMC实施区，随机选择6个村庄分配给三个研究组； 1) 第 1 臂通过 SPAQ 接收 IPTsc； 2) 第 2 组接受 DP 和 IVM，在传播季节每月进行一次；3) 对照组标准疟疾控制措施，包括病例管理和病媒控制措施（如适用）。 这将导致总共 18 个集群（村庄），其中 6 个被随机分配到三个研究组中的任何一个。 所有符合资格标准的儿童都有资格参与并接受 IPTsc 干预措施。 这些标准将包括居住在选定的村庄、家长/监护人愿意提供书面知情同意书和儿童的书面同意书、对研究药物没有已知的过敏或禁忌症、没有心脏病史或长 QT 综合征以及目前没有使用已知可延长 QT 间期的药物。 参与者将在一个传播季节内每月接受研究药物，持续五个月。 DP 将以每片 320/40mg 和 160/20mg 哌喹/二氢青蒿素的片剂形式提供。 整个疗程的 DP 给药将按照制造商的指南进行，每天一次，持续 3 天，并根据体重进行。 DP 将用水口服，不与食物一起服用。 IVM 将以 3 毫克或 6 毫克剂量的片剂形式提供。 给药剂量为 300-400μg/kg/天，持续 3 天（精确到整片）。 IVM 也可以空腹用水进行。 为期三天的 SPAQ 治疗疗程将包括第一天服用磺胺多辛-乙胺嘧啶 (SP) 分散片的联合泡罩包装以及阿莫地喹 (AQ) 分散片，每天服用一次，持续 3 天。 SPAQ 的剂量将根据孩子的年龄而定。 所有 IPTsc 药物的完整 3 天疗程将在直接观察治疗 (DOT) 下每月进行。 控制/标准护理部门将继续采用疟疾规划提供的标准疟疾控制干预措施，包括病例管理和长效杀虫蚊帐（LLIN）。

研究后续评估将利用在选定村庄建立的被动病例检测（PCD）系统以及现有卫生设施和社区卫生工作者进行，并在传播季节高峰期间进行一项横断面调查，以确定临床疟疾的患病率和疟原虫流行率。 本次横断面调查的样本量将在假设研究功效为 80%、α 为 0.05 且集群内相关系数为 0.01 的情况下确定。 每个村庄/集群中总共 50 名 5 至 15 岁的儿童（每个研究组 300 名 - 总共 900 名儿童）需要检测两种 IPTsc 方法中任一种的疟疾减少至少 10% 的差异全国估计患病率为 17%。 还将对儿童的任何疾病进行回顾性评估，并针对不良事件进行前瞻性评估。 此外，将从每个村庄/集群中随机抽取 20 名 <5 岁年龄组参与者和 20 名 >15 岁年龄组参与者（每个研究组 240 名参与者，总共 720 名参与者）作为方便样本，用于纳入横断面研究。研究评估未接受 IPTsc 的这些年龄组的疟疾患病率，以此衡量 IPTsc 对一般人群疟疾负担的潜在影响。 这些参与者将是 5 至 15 岁年龄段儿童的家庭接触者。 研究人员还将在主要临床试验的同时进行过程评估，以跟踪标准疟疾控制干预措施，包括病例管理实践的质量，包括诊断工具的可用性和抗疟药物库存水平以及整个研究期间所有研究的 LLIN/IRS 覆盖率和利用率武器。 将通过确定选定参与者家庭中的蚊子密度来评估 IVM 的灭蚊效果。 在传播季节期间，将使用从集群数据库中随机生成的列表，在每个组中随机选择 4 个家庭（总共 12 个），使用 CDC 光诱器收集蚊子，每月收集 4 个晚上的蚊子。 将比较不同研究组的子孢子率和蚊子密度。 由于 IVM 对多种体内和体外寄生虫也具有广泛的活性，因此研究人员将测量其对常见体外寄生虫感染（包括头虱和疥疮）的影响。 减少这些感染将是 IVM 的一个重要辅助益处。 还将收集并储存干血斑，以供将来的免疫学和分子研究使用。 研究人员将在主要试验的同时进行一项定性研究，以调查 IPTsc 的可接受性以及将这种干预措施纳入常规卫生服务和学校或社区系统的潜在可行性。 这将通过对随机选择的儿童、学校管理人员和相关政府部门进行关键知情人访谈、深入访谈、焦点小组讨论和民族志观察来完成。 尽管之前有报道称其他目标群体对间歇性预防性治疗的接受度较高，但有关年龄较大儿童和青少年可接受性的文献有限。 研究人员旨在确定将卫生计划纳入布基纳法索和其他类似资源匮乏地区现有计划的最佳实践和挑战，并确定潜在的干预方法和内容以支持未来 IPTsc 的扩大。 将进行干预后随访，以使用标准方法评估任何反弹现象。

实验室分析： 将进行以下实验室评估。 将根据特定测试的说明，使用制造商提供的血液转移装置和试剂进行快速诊断测试（RDT）。 显微镜检查 - 厚厚的血涂片将用 2% Giemsa 染色 30 分钟，并评估寄生虫血症（仅限无性形式）和配子体的存在。 寄生虫和配子体密度将通过厚血涂片计算，分别计算每 200 个白细胞（或每 500 个，如果计数低于每 200 个白细胞 10 个寄生虫或配子体）无性寄生虫和配子体的数量，假设白细胞计数8,000/μl。 当 100 个高倍视野检查未发现无性寄生虫或配子体时，厚血涂片将被视为阴性。 为了质量控制，所有载玻片将由第二位显微镜师阅读，第三位审阅者将解决任何差异。 分子研究：每次检测使用 5μL 提取的 DNA，通过 varATS qPCR 对样品进行分析。 该测定的灵敏度约为 0.02 个寄生虫/μL 血液。 血红蛋白测量将使用电池供电的便携式 HemoCue 分析仪（HemoCue，Anglom，瑞典）进行。 昆虫学监测 - 将使用 CDC 光诱器在每个组中随机选择 3 个家庭（总共 12 个）收集蚊子，使用从集群数据库中随机生成的列表，在一个传播季节期间每月收集一次。 将使用酶联免疫吸附测定 (ELISA) 测定蚊子密度并鉴定子孢子。

耐药性标志物 - 研究人员将确定 SP、AQ、双氢青蒿素和哌喹耐药性的基线流行率，以及通过人群中的分子标志物评估的一年一轮 IPTsc 后耐药性流行率的增加。 随着时间的推移，将确定以下突变的发生率 dhfr、dhps、pfcrt、pfmdr1、K13 和 pfplm2。 血清学测定：将在基线和干预后进行免疫学研究。

疟疾患病率将由不了解治疗组的技术人员确定。 将使用室内诱光器对蚊子进行采样，这是一种不受操作员偏差影响的采样方法。 蚊子分析将由不知道样品来源的人员在实验室进行。 将收集有关潜在混杂因素（例如 LLIN 覆盖范围）的数据并用于分析调整。

定性研究方法将评估社会期望偏差的潜在来源和残留混杂的潜在因素。

不良事件监测：不良事件监测将重点关注严重不良事件（SAE）和可疑的意外不良事件（SUSAR）。 将确定参加不同干预组的儿童中 SAE 的患病率和发生率。