Enfoques innovadores de tratamiento preventivo intermitente para reducir la carga de malaria en niños en edad escolar en Burkina Faso (BF-IPTsc)

El objetivo general de este estudio es evaluar la eficacia, seguridad, factibilidad de implementación y costo-efectividad de IPTsc con sulfadoxina-pirimetamina más amodiaquina (SPAQ) y dihidroartemisinina-piperaquina (DP) más ivermectina (IVM) para la prevención de la malaria en esta población.

Los objetivos específicos incluyen lo siguiente.

1. Evaluar el impacto de IPTsc con SPAQ y DP más IVM administrados mensualmente durante la temporada de transmisión sobre la carga de la malaria 3. Comprender la viabilidad e identificar la forma más aceptable y sostenible socialmente de lograr y mantener una alta cobertura de IPTsc con SPAQ y DP más IVM 4. Determinar los cambios epidemiológicos inmunológicos y moleculares que ocurren en una población anidada después de IPTsc 5. Determinar el costo y la rentabilidad de estos enfoques de IPTsc en comparación con las intervenciones estándar existentes para el control de la malaria.

Este será un estudio aleatorizado por grupos de etiqueta abierta con dos intervenciones activas y un brazo de control. Un grupo se definirá como un pueblo seleccionado. Se seleccionará un distrito de implementación de SMC, se seleccionarán al azar 6 aldeas y se asignarán a cada uno de los tres brazos del estudio; 1) Armar 1 para recibir IPTsc con SPAQ; y 2) Brazo 2 para recibir DP y IVM, todos administrados mensualmente durante la temporada de transmisión y 3) Medidas estándar de control de la malaria del brazo de control, incluidas medidas de manejo de casos y control de vectores, según corresponda. Esto dará como resultado un total de 18 grupos (pueblos) con 6 asignados al azar a cualquiera de los tres brazos del estudio. Todos los niños que cumplan con los criterios de elegibilidad serán elegibles para participar y recibir las intervenciones de IPTsc. Estos criterios incluirán la residencia en las aldeas seleccionadas, la voluntad de los padres/tutores de proporcionar el consentimiento informado por escrito y el asentimiento por escrito de los niños, ninguna alergia conocida o contraindicación para la medicación del estudio, ningún historial de afecciones cardíacas o síndrome de QT largo y ningún uso actual de Medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT. Los participantes recibirán los medicamentos del estudio durante una temporada de transmisión, mensualmente durante cinco meses. DP estará disponible en tabletas de 320/40 mg y 160/20 mg de piperaquina/dihidroartemisinina por tableta. La administración de un curso completo de DP se realizará según las pautas del fabricante una vez al día durante 3 días y de acuerdo con el peso corporal. DP se tomará por vía oral con agua y sin alimentos. IVM estará disponible en tabletas de 3 mg o 6 mg de concentración. Se administrará a 300-400 μg/kg/día durante 3 días (al comprimido entero más cercano). IVM también se tomará con el estómago vacío con agua. El curso de tratamiento SPAQ de tres días consistirá en un paquete combinado de tabletas dispersables de sulfadoxina-pirimetamina (SP) administradas el día 1 más tabletas dispersables de amodiaquina (AQ) que se administrarán una vez al día durante 3 días. La dosificación de SPAQ se basará en la edad del niño. El curso completo de 3 días de todos los medicamentos IPTsc se administrará cada mes bajo terapia de observación directa (DOT). El brazo de control/atención estándar continuará con las intervenciones estándar de control de la malaria proporcionadas por el programa de malaria, incluida la gestión de casos y los mosquiteros insecticidas de larga duración (LLIN).

Las evaluaciones de seguimiento del estudio se realizarán utilizando un sistema de detección pasiva de casos (PCD) establecido en las aldeas seleccionadas con las instalaciones de salud existentes y los trabajadores de salud comunitarios y una encuesta transversal durante el pico de la temporada de transmisión para determinar la prevalencia de la malaria clínica. y la prevalencia del parásito de la malaria. El tamaño de la muestra para esta encuesta transversal se determinará suponiendo un poder de estudio del 80 %, un alfa de 0,05 y un coeficiente de correlación intraconglomerado de 0,01. Se requerirá un total de 50 niños de 5 a 15 años de edad en cada aldea/grupo (300 por brazo de estudio - total de 900 niños) para detectar una diferencia de al menos una reducción del 10% en cualquiera de los dos enfoques IPTsc en malaria. prevalencia de la estimación nacional del 17%. Los niños también serán evaluados retrospectivamente por cualquier enfermedad y prospectivamente por eventos adversos. Además, se seleccionará aleatoriamente una muestra de conveniencia de 20 participantes en el grupo de edad de <5 años y 20 participantes en el grupo de edad de >15 años de cada pueblo/conglomerado (240 por brazo de estudio, total de 720 participantes) para la inscripción en el estudio transversal. estudio para evaluar la prevalencia de malaria en estos grupos de edad que no reciben IPTsc como una medida del impacto potencial de IPTsc en la carga de malaria en la población general. Estos participantes serán contactos domésticos de niños en el grupo de edad de 5 a 15 años. Los investigadores también llevarán a cabo una evaluación del proceso junto con el ensayo clínico principal para realizar un seguimiento de las intervenciones estándar de control de la malaria, incluida la calidad de las prácticas de gestión de casos, incluida la disponibilidad de diagnósticos y los niveles de existencias de medicamentos antipalúdicos y la cobertura de LLIN/IRS y las tasas de utilización durante todo el período de estudio en todos los estudios. brazos. El efecto mosquitocida de IVM se evaluará determinando las densidades de mosquitos en los hogares de los participantes seleccionados. Los mosquitos se recolectarán usando trampas de luz de los CDC en 4 hogares seleccionados al azar en cada brazo, 12 en total, usando una lista generada al azar de la base de datos del grupo, mensualmente durante 4 noches cada mes durante la temporada de transmisión. Las tasas de esporozoitos y las densidades de mosquitos se compararán entre los diferentes brazos del estudio. Como IVM también tiene una amplia gama de actividad contra numerosas especies de endo y ectoparásitos, los investigadores medirán su impacto en las infecciones comunes por ectoparásitos, incluidos los piojos de la cabeza y la sarna. La reducción de estas infecciones sería un importante beneficio auxiliar de la MIV. Las gotas de sangre seca también se recolectarán y almacenarán para futuros estudios inmunológicos y moleculares. Los investigadores realizarán un estudio cualitativo que se realizará junto con el ensayo principal, para investigar la aceptabilidad de IPTsc y la factibilidad potencial de integrar esta intervención en los servicios de salud de rutina y los sistemas escolares o comunitarios. Esto se hará a través de entrevistas con informantes clave, entrevistas en profundidad, discusiones de grupos focales y observaciones etnográficas en un número seleccionado al azar de niños, administradores escolares y departamentos gubernamentales relevantes. Si bien se informó anteriormente una alta aceptabilidad del tratamiento preventivo intermitente para otros grupos objetivo, existe literatura limitada sobre la aceptabilidad en niños mayores y adolescentes. Los investigadores tienen como objetivo identificar las mejores prácticas y los desafíos para integrar los programas de salud en los programas existentes en Burkina Faso y otros entornos similares de bajos recursos, e identificar posibles métodos de intervención y contenido para apoyar la futura ampliación de IPTsc. Se realizará un seguimiento posterior a la intervención para evaluar cualquier fenómeno de rebote utilizando metodologías estándar.

Análisis de laboratorio: Se realizarán las siguientes evaluaciones de laboratorio. Las pruebas de diagnóstico rápido (RDT) se realizarán de acuerdo con las instrucciones proporcionadas para las pruebas específicas, utilizando el dispositivo de transferencia de sangre y el reactivo proporcionado por el fabricante. Microcopia: los frotis de sangre gruesa se tiñen con Giemsa al 2 % durante 30 minutos y se evalúa la presencia de parasitemia (formas asexuales solamente) y gametocitos. Las densidades de parásitos y gametocitos se calcularán a partir de frotis gruesos de sangre contando el número de parásitos asexuales y gametocitos, respectivamente, por 200 leucocitos (o por 500, si el recuento es inferior a 10 parásitos o gametocitos por 200 leucocitos), asumiendo un recuento de leucocitos de 8.000/µl. Un frotis de sangre grueso se considerará negativo cuando el examen de 100 campos de alto poder no revele parásitos asexuales o gametocitos. Para el control de calidad, todos los portaobjetos serán leídos por un segundo microscopista y un tercer revisor resolverá cualquier discrepancia. Estudios moleculares: las muestras se analizarán con varATS qPCR utilizando 5 μL de ADN extraído por ensayo. La sensibilidad del ensayo será de aproximadamente 0,02 parásitos/μL de sangre. La medición de la hemoglobina se realizará utilizando un analizador HemoCue portátil que funciona con batería (HemoCue, Anglom, Suecia). Monitoreo entomológico: los mosquitos se recolectarán usando trampas de luz de los CDC en 3 hogares seleccionados al azar en cada brazo, 12 en total, usando una lista generada al azar de la base de datos del grupo, mensualmente durante una temporada de transmisión. Se determinarán las densidades de mosquitos y se identificarán los esporozoitos mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA).

Marcadores de resistencia a los medicamentos: los investigadores determinarán la prevalencia inicial de resistencia a SP, AQ, dihidroartemisinina y piperaquina y cualquier aumento en la prevalencia de resistencia después de una ronda anual de IPTsc evaluada a través de marcadores moleculares en la población. La prevalencia de las siguientes mutaciones se determinará con el tiempo dhfr, dhps, pfcrt, pfmdr1, K13 y pfplm2. Ensayos serológicos: se realizarán estudios inmunológicos al inicio y después de la intervención.

La prevalencia de la malaria será determinada por técnicos cegados a los brazos de tratamiento. Se tomarán muestras de mosquitos utilizando trampas de luz en el interior, un método de muestreo que no se ve afectado por el sesgo del operador. El análisis de mosquitos se realizará en el laboratorio, por personas ciegas al origen de las muestras. Los datos sobre posibles factores de confusión (p. ej., cobertura de MTILD) se recopilarán y utilizarán para realizar ajustes en el análisis.

Los métodos de investigación cualitativa evaluarán las posibles fuentes de sesgo de deseabilidad social y los posibles factores de confusión residual.

Monitoreo de eventos adversos: el monitoreo de eventos adversos se centrará en eventos adversos graves (SAE) y eventos adversos inesperados sospechosos (SUSAR). Se determinará la prevalencia e incidencia de EAG en niños inscritos en los diferentes brazos de intervención.