Innovatieve intermitterende preventieve behandelingsbenaderingen om de malarialast bij schoolgaande kinderen in Burkina Faso te verminderen (BF-IPTsc)

Het algemene doel van deze studie is het evalueren van de werkzaamheid, veiligheid, haalbaarheid van implementatie en kosteneffectiviteit van IPTsc met sulfadoxine-pyrimethamine plus amodiaquine (SPAQ) en dihydroartemisinine-piperaquine (DP) plus ivermectine (IVM) voor malariapreventie bij deze populatie.

Specifieke doelstellingen omvatten het volgende.

1. Evalueren van de impact van IPTsc met SPAQ en DP plus IVM maandelijks toegediend tijdens het transmissieseizoen op malarialast 3. De haalbaarheid begrijpen van en de meest sociaal aanvaardbare en duurzame manier identificeren om een ​​hoge dekking van IPTsc met SPAQ te bereiken en te behouden en DP plus IVM 4. Vaststellen van de immunologische en moleculaire epidemiologische veranderingen die optreden in een geneste populatie na IPTsc 5. Vaststellen van de kosten en kosteneffectiviteit van deze IPTsc-benaderingen in vergelijking met bestaande standaard malariabestrijdingsinterventies.

Dit wordt een open label cluster gerandomiseerde studie met twee actieve interventie- en één controle-arm. Een cluster wordt gedefinieerd als een geselecteerd dorp. Er zal één SMC-uitvoeringsdistrict worden geselecteerd, 6 dorpen zullen willekeurig worden geselecteerd en toegewezen aan elk van de drie studiearmen; 1) Schakel 1 in om IPTsc te ontvangen met SPAQ; en 2) arm 2 om DP en IVM te ontvangen, allemaal maandelijks gegeven tijdens het transmissieseizoen en 3) standaard malariabestrijdingsmaatregelen van de controlearm, inclusief casemanagement en vectorbestrijdingsmaatregelen, indien van toepassing. Dit zal resulteren in een totaal van 18 clusters (dorpen) waarvan er 6 gerandomiseerd zijn naar één van de drie onderzoeksarmen. Alle kinderen die aan de geschiktheidscriteria voldoen, komen in aanmerking om deel te nemen en de IPTsc-interventies te ontvangen. Deze criteria omvatten woonplaats in de geselecteerde dorpen, bereidheid van ouder/voogd om schriftelijke geïnformeerde toestemming en schriftelijke instemming van kinderen te geven, geen bekende allergie of contra-indicatie voor studiemedicatie, geen voorgeschiedenis van hartaandoeningen of lang-QT-syndroom en geen huidig ​​gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen. Deelnemers zullen de onderzoeksgeneesmiddelen ontvangen gedurende één transmissieseizoen, maandelijks gedurende vijf maanden. DP zal verkrijgbaar zijn in de vorm van tabletten van 320/40 mg en 160/20 mg piperaquine/dihydroartemisinine per tablet. Toediening van een volledige DP-kuur zal worden gedaan volgens de richtlijnen van de fabrikant eenmaal daags gedurende 3 dagen en op basis van lichaamsgewicht. DP wordt oraal ingenomen met water en zonder voedsel. IVM zal verkrijgbaar zijn in de vorm van tabletten met een sterkte van 3 mg of 6 mg. Het wordt toegediend in een dosering van 300-400 μg/kg/dag gedurende 3 dagen (tot op de dichtstbijzijnde hele tablet). IVM wordt ook op een lege maag met water ingenomen. De driedaagse SPAQ-behandelingskuur bestaat uit een co-blisterverpakking met dispergeerbare tabletten sulfadoxine-pyrimethamine (SP) gegeven op dag 1 plus dispergeerbare tabletten amodiaquine (AQ) die eenmaal per dag gedurende 3 dagen worden gegeven. SPAQ wordt gedoseerd op basis van de leeftijd van het kind. De volledige 3-daagse kuur van alle IPTsc-medicatie zal elke maand worden toegediend onder direct waargenomen therapie (DOT). De controle/zorgstandaard zal doorgaan met de standaard malariabestrijdingsinterventies die door het malariaprogramma worden geboden, inclusief casemanagement en langdurige insectendodende netten (LLIN's).

Studievervolgevaluaties zullen worden uitgevoerd met behulp van een systeem van passieve gevaldetectie (PCD) dat in de geselecteerde dorpen is opgezet met de bestaande gezondheidsfaciliteiten en gezondheidswerkers in de gemeenschap en een cross-sectioneel onderzoek tijdens de piek van het transmissieseizoen om de prevalentie van klinische malaria te bepalen en de prevalentie van malariaparasieten. De steekproefomvang voor deze cross-sectionele enquête wordt bepaald uitgaande van een studievermogen van 80%, een alfa van 0,05 en een intraclustercorrelatiecoëfficiënt van 0,01. Er zijn in totaal 50 kinderen in de leeftijd van 5 tot 15 jaar in elk dorp/cluster (300 per onderzoeksarm - totaal 900 kinderen) nodig om een ​​verschil van ten minste 10%-puntvermindering door een van de twee IPTsc-benaderingen bij malaria te detecteren prevalentie van de 17% nationale schatting. Kinderen zullen ook achteraf worden beoordeeld op eventuele ziekten en prospectief op bijwerkingen. Daarnaast zal een gemakssteekproef van 20 deelnemers in de leeftijdsgroep <5 jaar en 20 deelnemers in de leeftijdsgroep >15 jaar willekeurig worden geselecteerd uit elk dorp/cluster (240 per studiearm, totaal 720 deelnemers) voor inschrijving in de cross-sectionele studie om de prevalentie van malaria te beoordelen in deze leeftijdsgroepen die geen IPTsc krijgen als maatstaf voor de potentiële impact van IPTsc op de malarialast van de algemene bevolking. Deze deelnemers zijn gezinscontacten van kinderen in de leeftijdsgroep 5 - 15 jaar. De onderzoekers zullen naast de belangrijkste klinische studie ook een procesevaluatie uitvoeren om de standaard interventies voor malariabestrijding te volgen, inclusief de kwaliteit van casemanagementpraktijken, inclusief beschikbaarheid van diagnostiek en voorraadniveaus van antimalariageneesmiddelen en LLIN/IRS-dekking en gebruikspercentages gedurende de onderzoeksperiode in alle onderzoeken. armen. Het muggendodende effect van IVM zal worden beoordeeld door de muggendichtheden in huishoudens van geselecteerde deelnemers te bepalen. Muggen worden verzameld met behulp van CDC-lichtvallen in 4 willekeurig geselecteerde huishoudens in elke arm, 12 in totaal, met behulp van een willekeurig gegenereerde lijst uit de clusterdatabase, maandelijks gedurende 4 nachten per maand gedurende het zendseizoen. Sporozoïte-snelheden en muggendichtheden zullen worden vergeleken tussen de verschillende studiearmen. Aangezien IVM ook een breed scala aan activiteiten heeft tegen tal van soorten endo- en ectoparasieten, zullen de onderzoekers de impact ervan op veelvoorkomende ectoparasitaire infecties meten, waaronder hoofdluis en schurft. Het verminderen van deze infecties zou een belangrijk aanvullend voordeel van IVM zijn. Droge bloedvlekken zullen ook worden verzameld en opgeslagen voor toekomstige immunologische en moleculaire studies. De onderzoekers zullen naast het hoofdonderzoek een kwalitatief onderzoek uitvoeren om de aanvaardbaarheid van IPTsc en de mogelijke haalbaarheid van integratie van deze interventie in de reguliere gezondheidsdiensten en school- of gemeenschapssystemen te onderzoeken. Dit zal gebeuren door middel van interviews met sleutelinformanten, diepte-interviews, focusgroepdiscussies en etnografische observaties bij een willekeurig geselecteerd aantal kinderen, schoolbestuurders en relevante overheidsdiensten. Hoewel eerder een hoge aanvaardbaarheid van intermitterende preventieve behandeling voor andere doelgroepen is gemeld, is er beperkte literatuur over de aanvaardbaarheid bij oudere kinderen en adolescenten. De onderzoekers streven ernaar om best practices en uitdagingen te identificeren voor het integreren van gezondheidsprogramma's in bestaande programma's in Burkina Faso en andere vergelijkbare instellingen met weinig middelen, en om mogelijke interventiemethoden en inhoud te identificeren om toekomstige IPTsc-opschaling te ondersteunen. Er zal follow-up na de interventie worden uitgevoerd om elk rebound-fenomeen te beoordelen met behulp van standaardmethodologieën.

Laboratoriumanalyse: De volgende laboratoriumevaluaties zullen worden uitgevoerd. Snelle diagnostische tests (RDT's) worden uitgevoerd volgens de aanwijzingen voor de specifieke tests, met behulp van het bloedtransferapparaat en het reagens dat door de fabrikant wordt geleverd. Microkopie - dikke bloeduitstrijkjes worden gedurende 30 minuten gekleurd met 2% Giemsa en worden beoordeeld op de aanwezigheid van parasitemie (alleen ongeslachtelijke vormen) en gametocyten. Dichtheden van parasieten en gametocyten worden berekend op basis van dikke bloeduitstrijkjes door het aantal aseksuele parasieten en gametocyten te tellen, respectievelijk per 200 leukocyten (of per 500, als de telling minder is dan 10 parasieten of gametocyten per 200 leukocyten), uitgaande van een aantal leukocyten van 8.000/µl. Een dik bloeduitstrijkje wordt als negatief beschouwd wanneer het onderzoek van 100 krachtige velden geen aseksuele parasieten of gametocyten aan het licht brengt. Voor kwaliteitscontrole worden alle dia's gelezen door een tweede microscopist en een derde recensent zal eventuele discrepanties oplossen. Moleculaire studies: monsters worden geanalyseerd met varATS qPCR met behulp van 5 μL geëxtraheerd DNA per assay. De gevoeligheid van de test zal ongeveer 0,02 parasieten/μL bloed zijn. Hemoglobinemetingen zullen worden gedaan met behulp van een op batterijen werkende draagbare HemoCue-analysator (HemoCue, Anglom, Zweden). Entomologische monitoring - muggen zullen worden verzameld met behulp van CDC-lichtvallen in 3 willekeurig geselecteerde huishoudens in elke arm, 12 in totaal, met behulp van een willekeurig gegenereerde lijst uit de clusterdatabase, maandelijks gedurende één transmissieseizoen. Muggendichtheden zullen worden bepaald en sporozoïten zullen worden geïdentificeerd met behulp van een enzymgekoppelde immunosorbenttest (ELISA).

Markers van resistentie tegen geneesmiddelen - de onderzoekers zullen de basisprevalentie van SP-, AQ-, dihydroartemisinine- en piperaquine-resistentie bepalen en elke toename in resistentieprevalentie na één jaarlijkse IPTsc-ronde zoals beoordeeld via moleculaire markers in de populatie. De prevalentie van de volgende mutaties zal in de loop van de tijd worden bepaald: dhfr, dhps, pfcrt, pfmdr1, K13 en pfplm2. Serologische tests: immunologische onderzoeken zullen worden uitgevoerd bij aanvang en na de interventie.

De prevalentie van malaria zal worden bepaald door technici die blind zijn voor de behandelingsarmen. Muggen zullen binnenshuis worden bemonsterd met behulp van lichtvallen, een bemonsteringsmethode die niet wordt beïnvloed door vooroordelen van de operator. De muggenanalyse wordt uitgevoerd in het laboratorium, door personen die blind zijn voor de oorsprong van de monsters. Gegevens over mogelijke verstorende factoren (bijv. LLIN-dekking) zullen worden verzameld en gebruikt voor aanpassingen in de analyse.

Kwalitatieve onderzoeksmethoden zullen potentiële bronnen van vooringenomenheid op het gebied van sociale wenselijkheid en mogelijke factoren voor residuele confounding beoordelen.

Monitoring van ongewenste voorvallen: monitoring van ongewenste voorvallen zal zich richten op ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) en vermoedelijke onverwachte ongewenste voorvallen (SUSAR's). De prevalentie en incidentie van SAE's bij kinderen die zijn ingeschreven in de verschillende interventiearmen zal worden bepaald.