Innowacyjne przerywane metody leczenia zapobiegawczego w celu zmniejszenia obciążenia malarią u dzieci w wieku szkolnym w Burkina Faso (BF-IPTsc)

Ogólnym celem tego badania jest ocena skuteczności, bezpieczeństwa, wykonalności wdrożenia i opłacalności IPTsc z sulfadoksyną-pirymetaminą plus amodiachiną (SPAQ) i dihydroartemizyniną-piperachiną (DP) plus iwermektyną (IVM) w zapobieganiu malarii w tej populacji.

Cele szczegółowe obejmują następujące elementy.

1. Ocena wpływu IPTsc z SPAQ i DP plus IVM podawanych co miesiąc w sezonie transmisji na obciążenie malarią 3. Zrozumienie wykonalności i określenie najbardziej społecznie akceptowalnego i trwałego sposobu osiągnięcia i utrzymania wysokiego zasięgu IPTsc z SPAQ i DP plus IVM 4. Określenie immunologicznych i molekularnych zmian epidemiologicznych, które występują w populacji zagnieżdżonej po IPTsc 5. Określenie kosztów i efektywności kosztowej tych podejść IPTsc w porównaniu z istniejącymi standardowymi interwencjami kontroli malarii.

Będzie to otwarte klastrowe badanie z randomizacją z dwoma aktywnymi interwencjami i jednym ramieniem kontrolnym. Klaster zostanie zdefiniowany jako wybrana wieś. Wybrany zostanie jeden okręg wdrażający SMC, losowo wybranych zostanie 6 wsi i przydzielonych do każdego z trzech ramion badania; 1) Ramię 1 do odbioru IPTsc z SPAQ; oraz 2) Ramię 2 do otrzymywania DP i IVM, wszystkie podawane co miesiąc w sezonie transmisji oraz 3) Standardowe środki zwalczania malarii w Grupie Kontrolnej, w tym zarządzanie przypadkami i środki zwalczania wektorów, jeśli mają zastosowanie. W rezultacie powstanie łącznie 18 klastrów (wiosek), z których 6 zostanie losowo przydzielonych do jednej z trzech grup badawczych. Wszystkie dzieci spełniające kryteria kwalifikacyjne będą uprawnione do udziału i otrzymania interwencji IPTsc. Kryteria te obejmują miejsce zamieszkania w wybranych wioskach, gotowość rodzica/opiekuna do wyrażenia świadomej pisemnej zgody i pisemnej zgody dzieci, brak znanej alergii lub przeciwwskazań do stosowania badanego leku, brak historii chorób serca lub zespołu wydłużonego odstępu QT oraz brak aktualnego stosowania leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT. Uczestnicy będą otrzymywać badane leki w ciągu jednego sezonu transmisji, co miesiąc przez pięć miesięcy. DP będzie dostępny w postaci tabletek zawierających 320/40 mg i 160/20 mg piperachiny/dihydroartemizyniny w jednej tabletce. Podawanie pełnego cyklu DP będzie odbywać się zgodnie z wytycznymi producenta raz dziennie przez 3 dni i zgodnie z masą ciała. DP będzie przyjmowany doustnie z wodą i bez jedzenia. IVM będzie dostępny w postaci tabletek o mocy 3 mg lub 6 mg. Będzie podawany w dawce 300-400 μg/kg/dzień przez 3 dni (z dokładnością do całej tabletki). IVM będzie również przyjmowany na czczo, popijając wodą. Trzydniowy cykl leczenia SPAQ będzie się składał z blistrowego opakowania tabletek do sporządzania zawiesiny sulfadoksyny-pirymetaminy (SP) podawanych pierwszego dnia oraz tabletek do sporządzania zawiesiny amodiachiny (AQ), które będą podawane raz dziennie przez 3 dni. SPAQ będzie dawkowany w zależności od wieku dziecka. Pełny 3-dniowy kurs wszystkich leków IPTsc będzie podawany co miesiąc w ramach terapii bezpośrednio obserwowanej (DOT). Ramię kontroli/standardowej opieki będzie kontynuowane ze standardowymi interwencjami zwalczania malarii przewidzianymi w programie malarii, w tym zarządzaniem przypadkami i długotrwałymi sieciami owadobójczymi (LLIN).

Oceny uzupełniające badania zostaną przeprowadzone przy użyciu systemu pasywnego wykrywania przypadków (PCD) ustanowionego w wybranych wioskach z istniejącymi placówkami zdrowotnymi i lokalnymi pracownikami służby zdrowia oraz jednego badania przekrojowego podczas szczytu sezonu transmisji w celu określenia częstości występowania klinicznej malarii i występowania pasożyta malarii. Wielkość próby do tego badania przekrojowego zostanie określona przy założeniu mocy badawczej równej 80%, współczynnika alfa równego 0,05 i współczynnika korelacji wewnątrz klastra równego 0,01. Łącznie 50 dzieci w wieku od 5 do 15 lat w każdej wiosce/grupie (300 na grupę badaną – łącznie 900 dzieci) będzie wymaganych do wykrycia różnicy co najmniej 10-punktowej redukcji w przypadku jednego z dwóch podejść IPTsc w przypadku malarii rozpowszechnienia z 17% szacunków krajowych. Dzieci będą również oceniane retrospektywnie pod kątem jakiejkolwiek choroby i prospektywnie pod kątem zdarzeń niepożądanych. Ponadto z każdej wioski/klastra zostanie losowo wybrana dogodna próba 20 uczestników w grupie wiekowej <5 lat i 20 uczestników w grupie wiekowej >15 lat (240 na grupę badawczą, łącznie 720 uczestników) w celu włączenia do badania przekrojowego badanie oceniające częstość występowania malarii w tych grupach wiekowych, które nie otrzymują IPTsc, jako miarę potencjalnego wpływu IPTsc na ogólne obciążenie malarią w populacji. Uczestnikami tymi będą kontakty domowe dzieci w wieku 5 - 15 lat. Badacze przeprowadzą również ocenę procesu wraz z głównym badaniem klinicznym, aby śledzić standardowe interwencje zwalczania malarii, w tym jakość praktyk zarządzania przypadkami, w tym dostępność diagnostyki i poziomy zapasów leków przeciwmalarycznych oraz pokrycie i wykorzystanie LLIN/IRS przez cały okres badania we wszystkich badaniach ramiona. Komarobójcze działanie IVM zostanie ocenione poprzez określenie zagęszczenia komarów w gospodarstwach domowych wybranych uczestników. Komary będą zbierane za pomocą pułapek świetlnych CDC w 4 losowo wybranych gospodarstwach domowych w każdym ramieniu, w sumie 12, przy użyciu listy losowo generowanej z bazy danych klastrów, co miesiąc przez 4 noce w każdym miesiącu przez cały sezon transmisji. Wskaźniki sporozoitów i zagęszczenie komarów zostaną porównane w różnych ramionach badania. Ponieważ IVM ma również szeroki zakres działania przeciwko licznym gatunkom endo- i ektopasożytów, badacze będą mierzyć jego wpływ na powszechne infekcje ektopasożytnicze, w tym wszy głowowe i świerzb. Ograniczenie tych infekcji byłoby ważną dodatkową korzyścią IVM. Suche plamki krwi będą również zbierane i przechowywane do przyszłych badań immunologicznych i molekularnych. Badacze przeprowadzą badanie jakościowe, które będzie prowadzone równolegle z głównym badaniem, w celu zbadania dopuszczalności IPTsc i potencjalnej wykonalności włączenia tej interwencji do rutynowych usług zdrowotnych oraz systemów szkolnych lub społecznych. Odbędzie się to poprzez wywiady z kluczowymi informatorami, wywiady pogłębione, dyskusje w grupach fokusowych i obserwacje etnograficzne na losowo wybranej liczbie dzieci, administratorów szkół i odpowiednich departamentów rządowych. Chociaż wcześniej zgłaszano wysoką akceptowalność przerywanego leczenia zapobiegawczego w innych grupach docelowych, istnieje ograniczona literatura na temat akceptowalności u starszych dzieci i młodzieży. Badacze mają na celu zidentyfikowanie najlepszych praktyk i wyzwań związanych z integracją programów zdrowotnych z istniejącymi programami w Burkina Faso i innych podobnych miejscach o niskich zasobach oraz zidentyfikowanie potencjalnych metod interwencji i treści wspierających przyszłe zwiększanie skali IPTsc. Przeprowadzona zostanie obserwacja po interwencji w celu oceny zjawiska odbicia przy użyciu standardowych metod.

Analiza laboratoryjna: Przeprowadzone zostaną następujące oceny laboratoryjne. Szybki test diagnostyczny (RDT) zostanie przeprowadzony zgodnie z instrukcjami podanymi dla poszczególnych testów, przy użyciu urządzenia do transferu krwi i odczynnika dostarczonych przez producenta. Mikrokopia - grube rozmazy krwi będą barwione 2% roztworem Giemsy przez 30 minut i będą oceniane na obecność parazytemii (tylko formy bezpłciowe) i gametocytów. Gęstość pasożytów i gametocytów zostanie obliczona na podstawie grubych rozmazów krwi poprzez zliczenie odpowiednio liczby pasożytów bezpłciowych i gametocytów na 200 leukocytów (lub na 500, jeżeli liczba pasożytów jest mniejsza niż 10 pasożytów lub gametocytów na 200 leukocytów), przy założeniu liczby leukocytów 8000/µl. Gruby rozmaz krwi zostanie uznany za ujemny, gdy badanie 100 pól o dużym powiększeniu nie ujawni pasożytów bezpłciowych ani gametocytów. W celu kontroli jakości wszystkie preparaty zostaną odczytane przez drugiego mikroskopistę, a trzeci recenzent rozstrzygnie wszelkie rozbieżności. Badania molekularne: próbki będą analizowane za pomocą varATS qPCR przy użyciu 5 μl wyekstrahowanego DNA na test. Czułość testu wyniesie około 0,02 pasożyta/μl krwi. Pomiar hemoglobiny zostanie wykonany przy użyciu zasilanego bateryjnie przenośnego analizatora HemoCue (HemoCue, Anglom, Szwecja). Monitoring entomologiczny - komary będą zbierane za pomocą pułapek świetlnych CDC w 3 losowo wybranych gospodarstwach domowych w każdym ramieniu, łącznie 12, z wykorzystaniem losowo generowanej listy z bazy danych klastrów, co miesiąc przez okres jednego sezonu transmisji. Zagęszczenie komarów zostanie określone, a Sporozoity zostaną zidentyfikowane za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA).

Markery lekooporności – badacze określą wyjściową częstość występowania oporności na SP, AQ, dihydroartemizyninę i piperachinę oraz jakikolwiek wzrost częstości występowania oporności po jednej rocznej rundzie IPTsc, ocenianej za pomocą markerów molekularnych w populacji. Rozpowszechnienie następujących mutacji zostanie określone w czasie dhfr, dhps, pfcrt, pfmdr1, K13 i pfplm2. Testy serologiczne: badania immunologiczne zostaną przeprowadzone na początku badania i po interwencji.

Częstość występowania malarii zostanie określona przez techników, którzy nie znają grup terapeutycznych. Próbki komarów będą pobierane przy użyciu pułapek świetlnych w pomieszczeniach, metody pobierania próbek, na którą nie ma wpływu stronniczość operatora. Analiza komarów zostanie przeprowadzona w laboratorium przez osoby nieświadome pochodzenia próbek. Dane dotyczące potencjalnych czynników zakłócających (np. zasięgu LLIN) zostaną zebrane i wykorzystane do korekt w analizie.

Jakościowe metody badawcze pozwolą ocenić potencjalne źródła uprzedzeń co do społecznej atrakcyjności i potencjalne czynniki resztkowych zakłóceń.

Monitorowanie zdarzeń niepożądanych: monitorowanie zdarzeń niepożądanych będzie koncentrować się na ciężkich zdarzeniach niepożądanych (SAE) i podejrzewanych nieoczekiwanych zdarzeniach niepożądanych (SUSAR). Określona zostanie częstość występowania i częstość występowania SAE u dzieci włączonych do różnych ramion interwencji.